Alzheimer et sa protéine auxiliaire

Il est communément observé que le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer (MA) contient souvent des fibrilles de protéine tau, qui s'accumulent dans les neurones cérébraux pour interrompre une bonne communication entre eux. Cependant, il est loin d'être clair ce que ces dépôts signifient et comment ils se forment.

Une étude récente publiée dans la revue Avancées scientifiques en mars 2020 montre que la formation de fibrilles tau dans la MA implique une protéine auxiliaire ou chaperon dans un rôle atypique.

Le tau est unique parmi les protéines en ce qu'il manque une structure définie. Décrit comme étant « intrinsèquement désordonné », il est capable d'adopter plusieurs formes. Le chercheur Malte Drescher explique: « Nous pouvons l'imaginer comme une corde: elle peut parfois être allongée, parfois pliée, parfois bouclée. » Pourtant, tau aime garder une structure qui montre un recourbement typique, un peu comme un trombone conventionnel.

La phosphorylation pathologique (jaune) des protéines Tau (rouge-orange) par les kinases (violet) conduit à la désintégration des microtubules dans un axone et à l'agrégation des protéines tau. Crédit d'image: Juan Gaertner

Chaperon moléculaire

La protéine tau n'est que d'environ un milliardième de mètre et est donc bien plus petite que ce que l'on peut visualiser au microscope optique. Son trouble intrinsèque fait qu'il est très difficile d'élucider sa structure en utilisant des études par ailleurs routinières et extrêmement utiles telles que l'analyse aux rayons X de la structure moléculaire, en raison de la grande flexibilité qu'un tel attribut confère.

La protéine tau subit un changement structurel au moment où elle rencontre une molécule appelée Heat Shock Protein 90. Le HSP-90 est un chaperon moléculaire. En règle générale, ces molécules sont nécessaires pour amener les protéines naissantes dans leur forme structurelle prescrite.

Cependant, les scientifiques ont commencé à se demander comment ces chaperons moléculaires fonctionnent et ce qu'ils font, avec des protéines telles que la protéine tau, qui est intrinsèquement désordonnée et n'a donc pas de «  bonne '' forme structurelle.

Cela a motivé la présente étude, où les chercheurs ont exploré le rôle inhabituel joué par HSP-90 dans la réalisation de la forme finale de la fibrille tau.

Le chaperon HSP-90 ouvre la conformation caractéristique du trombone (en haut) de la protéine tau. La région centrale de la molécule est ainsi exposée (en bas). Illustration: Université de Constance

Les résultats

Les chercheurs ont découvert, à l'aide d'outils d'analyse structurelle, que le HSP-90 induit un changement conformationnel particulier dans la protéine tau. Le résultat est l'ouverture de la structure en forme de trombone, les parties représentant les supports du clip étant pliées vers l'extérieur. Ce seul changement permet à l'intérieur de la partie médiane de la structure du trombone de devenir accessible à d'autres agents.

En quoi est-ce important? La chercheuse Sabrina Weickert explique: « Cette zone est connue pour être responsable de l'agrégation, c'est-à-dire de la fixation d'autres protéines tau à la molécule. » La mise à nu de cette zone permet une fixation empilable de plusieurs molécules tau les unes aux autres dans un bel arrangement d'adaptation, appelé oligomérisation.

Le fait que le HSP-90 induit une oligomérisation était inattendu car les chaperons moléculaires sont principalement responsables de faire le contraire. Drescher décrit ainsi le rôle d'un chaperon: «Il est censé apporter une protéine sous une forme définie et ne doit en aucun cas contribuer à la formation d'un« tas de protéines ».

Ami ou ennemi?

La prochaine question posée par les scientifiques est de savoir si la présence du HSP-90 déclenche la formation des fibrilles tau. Ce serait une situation étrange, en effet, où le chaperon lui-même conduit au développement de la MA, plutôt que l'inverse exact. Bien que cela soit réservé pour une étude future, l'équipe s'attend à ce qu'elle trouve le contraire est vrai. Drescher explique: « Je dirais exactement l'inverse: cela pourrait même être une astuce que le corps fait pour prévenir la maladie d'Alzheimer. »

La base de sa croyance est le fait curieux que les oligomères de tau formés en association avec HSP-90 se caractérisent par un aspect crucial. Essentiellement, ils ne continuent pas à oligomériser pour former les fibrilles Alzheimer typiques. En conséquence, fait valoir Drescher, « l'oligomérisation par HSP-90 pourrait être un mécanisme de défense dans lequel le chaperon force les protéines tau sous la forme de petites couches d'oligomères. »

Bien que ces oligomères ne soient pas bénéfiques pour le neurone, ils préviennent au moins la formation des fibrilles tau plus prolongées et plus ingérables qui sont typiques de la MA. Cette fonction est conforme à la fonction prévue d'un chaperon moléculaire. Il empêche le tau de former les fibrilles d'Alzheimer indésirables et toxiques en agissant de manière préventive pour introduire la protéine dans un empilement relativement plus bénin de tau oligomérisé.

L'étude

Pour contourner les difficultés de détermination structurale à l'aide de l'analyse aux rayons X, les enquêteurs ont exploité le pouvoir de l'étiquetage de spin. Cette technique très avancée, appelée résonance paramagnétique électronique, est construite autour de l'utilisation de minuscules molécules appelées étiquettes de spin, qui se fixent aux positions essentielles de la protéine tau, telles que les crochets extérieurs de l'arrangement de trombone. Ces minuscules molécules fonctionnent comme des sondes, rapportant la distance entre elles en raison de leur nature magnétique.

En mesurant à tout moment la distance entre les sondes, en fonction de leur interaction magnétique, les scientifiques ont pu dresser une liste de mesures qui sont utilisées pour générer un profil de la conformation de la molécule et des changements que subit sa structure.

Les expériences ont été réalisées dans des éprouvettes de laboratoire en utilisant des molécules de tau purifié et de HSP-90. La prochaine étape, dit Drescher, sera de répéter les mesures dans les cellules vivantes. L'objectif est « d'observer le mécanisme biochimique dans les conditions du monde réel à l'intérieur d'une cellule. » L'équipe prévoit de faire des progrès importants dans la compréhension du monde de la MA de l'intérieur vers l'extérieur, puis d'élaborer des méthodes pour prévenir ce trouble.