Améliorer l'efficacité de l'immunothérapie anti-PD-L1 pour le cancer

Revue par Emily Henderson, B.Sc.18 sept 2020

Pour la plupart des gens, il n'y a pas de diagnostic plus effrayant que celui de cancer. Alors que des traitements comprenant la chimiothérapie et la radiothérapie ont été utilisés respectivement depuis les années 1940 et la fin des années 1800, l'immunothérapie est apparue plus récemment comme une approche viable et réussie du traitement du cancer. En effet, l'évasion du système immunitaire de l'hôte est une caractéristique essentielle de la tumorigenèse. Comprendre comment les cellules font cela et le perturber pour permettre au système immunitaire du patient d'éliminer les cellules cancéreuses est la base de l'immunothérapie.

Dans une étude publiée en août 2020 dans Biologie cellulaire de la nature, une équipe comprenant des chercheurs de l'Université médicale et dentaire de Tokyo (TMDU) et de la Harvard Medical School (HMS) a identifié les mécanismes de régulation par lesquels la protéine de point de contrôle immunitaire PD-L1 dicte l'efficacité de l'immunothérapie anti-PD-L1.

Nous savions déjà que les immunothérapies ciblant les inhibiteurs des points de contrôle immunitaires réussissaient quelque peu à traiter certains types de cancer. Cependant, seul un sous-ensemble de patients a obtenu des résultats durables. « 

Naoe Taira Nihira, co-auteur

L'expression de PD-L1 est étroitement contrôlée et les patients ayant une expression accrue de PD-L1 dans les tumeurs sont susceptibles de bien répondre au blocage de PD-L1; cependant, les raisons pour lesquelles une expression accrue de PD-L1 conduit à une sensibilité accrue au blocage de PD-L1 sont restées incertaines. L'équipe de recherche a examiné un type spécifique de modification de PD-L1, appelée acétylation, et a constaté que la suppression de cette modification permettait à PD-L1 d'entrer dans le noyau et d'interagir avec l'ADN pour réguler la réponse immunitaire.

En utilisant une variété d'approches moléculaires, biochimiques et bioinformatiques avancées, les chercheurs ont examiné l'acétylation, la localisation, la fonction et les interactions de PD-L1. Ils ont découvert que le PD-L1 localisé dans la membrane plasmique se transloque vers le noyau en interagissant avec les composants de la voie de transport. Plus précisément, en introduisant une série de mutations dans PD-L1 et en exprimant différentes acétyltransférases, ils ont déterminé que PD-L1 est acétylée par p300 à un résidu spécifique dans le cytoplasme appelé Lys263. En utilisant des approches similaires et une déplétion protéique par des ARN interférents courts, ils ont également découvert que l'histone désacétylase (HDAC) interagit spécifiquement avec et désacétylate PD-L1.

Les modifications des protéines, y compris l'acétylation, peuvent affecter la stabilité, la dimérisation ou la localisation des protéines. Cependant, lorsque l'équipe a réduit la quantité de protéine HDAC2 dans les cellules, augmentant par conséquent le niveau d'acétylation, il n'y avait aucun changement observable dans la stabilité ou la dimérisation des protéines. Le co-auteur Akira Nakanishi explique: « Ces résultats signifient que l'acétylation et la désacétylation de PD-L1 au niveau de ce résidu jouent un rôle critique dans sa translocation nucléaire. »

Dans le noyau, PD-L1 régule l'expression des gènes pro-inflammatoires et liés à la réponse immunitaire, indiquant que PD-L1 pourrait fonctionner pour réguler l'environnement immunitaire local de la tumeur pour contrôler sa sensibilité à la thérapie de blocage des points de contrôle immunitaires.

Compte tenu du fardeau sanitaire et économique du cancer dans le monde, de nouvelles approches de traitement avec une efficacité accrue sont continuellement recherchées. Les résultats présentés par cette équipe indiquent que le ciblage de la translocation PD-L1 peut être utilisé pour améliorer l'efficacité des approches d'immunothérapie basées sur le blocage PD-1 / PD-L1.