Dans une étude récente publiée dans Rapports scientifiquesles chercheurs ont identifié des marqueurs génétiques communs et une implication du système immunitaire dans la polyarthrite rhumatoïde juvénile systémique (RAJs) et le diabète sucré de type 1 (DT1).
L’étude les a identifiés au moyen d’une méta-analyse de données de puces à ADN analysant les rôles des facteurs de transcription, du domaine d’interaction 3A riche en adénine et thymine (AT), du facteur nucléaire, de l’érythroïde 2 (NFE2) et du facteur de transcription 3 lié à Runt. (RUNX3) dans ces maladies.
Étude: Exploration des signatures génomiques communes de la polyarthrite rhumatoïde juvénile systémique et du diabète de type 1. Crédit d’image : Khongtham/Shutterstock.com
Arrière-plan
L’arthrite juvénile idiopathique (JRA) est l’une des principales maladies rhumatismales chroniques chez les enfants, englobant diverses maladies avec une génétique, des progressions et des résultats divers.
Sa classification est en constante évolution en raison de son hétérogénéité. Le sJRA est particulièrement préoccupant en raison de complications graves et de symptômes précoces variés entraînant des défis de diagnostic.
Le DT1 domine les cas de diabète pédiatrique, avec une incidence croissante chez les jeunes enfants et des risques de complications accrus, en particulier en Chine, où les complications aiguës comme l’acidocétose diabétique sont alarmantes.
En analysant les expressions génétiques dans les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC), la recherche montre un lien génétique entre JRA et DT1, mettant spécifiquement en évidence le lien entre sJRA et DT1.
Compte tenu des risques pour la santé des enfants, il est essentiel de mener des recherches plus approfondies sur les indicateurs génétiques communs afin de permettre un diagnostic et une intervention précoces chez les personnes très susceptibles à la coexistence de ces maladies.
À propos de l’étude
Les profils d’expression génique liés à l’ARJ et au DT1 proviennent de la base de données Gene Expression Omnibus (GEO) en utilisant les rubriques médicales (MeSH) « Arthritis, Juvenile Rheumatoid » et « Diabetes Mellitus Type 1 ».
Ces profils ont été filtrés en fonction de trois critères : ils devaient inclure les groupes sJRA, DT1 et témoins ; proviennent de la source tissulaire PBMC ; et contiennent des données analytiques.
Une méta-analyse a ensuite été réalisée sur les ensembles de données GSE7753, GSE21521, GSE193273 et GSE55100 à l’aide du package R « ExpressAnalystR ». Le processus impliquait une analyse d’ensembles de données individuels en appliquant le taux de fausses découvertes (FDR) de Benjamini-Hochberg avec des valeurs p <0,05.
Après avoir fusionné les ensembles de données après l’annotation, l’effet de lot a été ajusté pour permettre une analyse impartiale. La méthode de Fisher a identifié les gènes à expression différentielle (DEG) avec une valeur significative <0,05.
Pour construire le réseau SDEG cible des facteurs de transcription (TF), 1 665 TF ont été téléchargés à partir de la base de données des facteurs de transcription humaine (HumanTFDB). À l’aide de la base de données hTFtarget, les gènes cibles potentiels de ces TF au sein des SDEG ont été identifiés.
Seuls ceux disposant de preuves complètes ont été pris en compte et le réseau a été visualisé via Cytoscape (3.9.0).
L’analyse d’enrichissement fonctionnel des ensembles de gènes a été réalisée à l’aide de c, en exploitant des bases de données telles que l’Encyclopédie des gènes et des génomes de Kyoto (KEGG), Gene Ontology (GO), Reactome (REAC) et WikiPathways (WP).
Enfin, l’identification du type cellulaire en estimant des sous-ensembles relatifs de transcrits d’ARN (CIBERSORT), un package R, a été utilisée pour examiner l’infiltration de cellules immunitaires dans des échantillons de sJRA et de DT1. Les ensembles de données GSE7753 et GSE9006 ont été spécifiquement utilisés pour cette analyse en raison des exigences spécifiques de transformation des données de CIBERSORT.
Résultats de l’étude
Les données ont révélé la présence de 245 SDEG régulés à la baisse et de 175 SDEG régulés à la hausse dans sJRA et T1D. En examinant la nature de ces gènes différentiellement exprimés (DEG), il a été observé que la majorité d’entre eux étaient associés à des protéines extracellulaires.
Sur l’ensemble complet des SDEG, seul un petit sous-ensemble, 6 régulés positivement et 9 régulés négativement, n’était pas lié aux protéines extracellulaires.
En utilisant HumanTFDB comme référence, une analyse comparative a identifié 13 TF dans les SDEG régulés positivement, et un nombre considérablement plus élevé de 40 TF dans les SDEG régulés négativement. RUNX3 est apparu comme le facteur de transcription possédant le plus de gènes cibles potentiels dans les SDEG.
Après RUNX3, ARID3A et NFE2 ont été notés comme ayant le deuxième plus grand nombre de SDEG cibles. Fait intéressant, alors que RUNX3 était régulé à la baisse, ARID3A et NFE2 présentaient une régulation à la hausse. De plus, ARID3A et NFE2 ont démontré une régulation mutuelle, ARID3A étant également réglementé par RUNX3.
L’enrichissement fonctionnel de ces gènes a mis en évidence leur implication dans diverses voies et processus. Les SDEG régulés positivement étaient associés à 238 termes GO, 62 voies REAC et 17 voies KEGG.
Ces gènes ont joué des rôles cruciaux dans les processus du cycle cellulaire, la régulation de la réponse immunitaire innée, la dégranulation des neutrophiles et plusieurs voies de signalisation clés, notamment la Janus kinase/transducteurs de signal et activateurs de transcription (JAK-STAT) et la phosphoinositide 3-kinase (PI3K).
D’autre part, les SDEG régulés négativement étaient associés à un ensemble plus petit de 154 termes GO, 36 voies REAC et 17 voies KEGG. Ceux-ci étaient principalement impliqués dans le système immunitaire adaptatif, englobant des fonctions telles que l’activation des lymphocytes T, la différenciation de divers types de lymphocytes T et les fonctions des cytokines.
Ils ont également abordé les processus du système immunitaire inné liés aux fonctions des cellules tueuses naturelles et aux voies de signalisation spécifiques.
En ce qui concerne les facteurs de transcription ciblant les SDEG, les voies dans lesquelles ils se sont enrichis étaient largement cohérentes avec celles enrichies par les SDEG régulés à la hausse et à la baisse. Une observation remarquable était que la dégranulation des neutrophiles et le processus du cycle cellulaire étaient étroitement liés.
De même, les termes associés à l’activation, à la différenciation, aux fonctions des cytokines et aux activités des cellules tueuses naturelles étaient généralement enrichis entre les SDEG régulés négativement et les SDEG ciblés.
L’analyse s’est étendue à l’évaluation des niveaux d’infiltration de 22 cellules immunitaires dans des échantillons de DT1 et de vsJRA à l’aide de la méthode CIBERSORT.
Les échantillons sJRA et DT1 présentaient des niveaux accrus de neutrophiles et de cellules naïves Cluster of Differentiation 4 T (CD4 T) tout en montrant une diminution des cellules T au repos de la mémoire CD4.
En comparant les niveaux d’infiltration de monocytes entre les maladies et les échantillons témoins, il était évident que le sJRA avait un niveau de monocytes significativement élevé.
