Une équipe de l’UT Southwestern a développé une approche informatique pour découvrir les mécanismes de mauvais repliement des protéines liés aux maladies neurodégénératives. L’étude, publiée dans Communication Natureoffre des informations clés qui pourraient aider à identifier de nouveaux traitements pour les patients.
L’étude a analysé les structures des fibrilles amyloïdes, qui sont constituées de protéines normalement solubles mais qui se sont assemblées d’une manière qui les rend insolubles et souvent dangereuses. De nombreux types d’amyloïdes sont associés à différentes maladies neurodégénératives.
« Comprendre les mécanismes du repliement amyloïde aidera à identifier de nouvelles méthodes pour traiter les maladies liées au mauvais repliement des protéines », a déclaré Lukasz Joachimiak, Ph.D., professeur adjoint de biochimie et au Centre pour la maladie d’Alzheimer et les maladies neurodégénératives du Peter O’Donnell Jr. Brain de l’UTSW. Institut. Le Dr Joachimiak est boursier Effie Marie Cain en recherche médicale et auteur principal de l’étude.
Selon le Dr Joachimiak, les protéines tau jouent un rôle clé dans les cellules cérébrales saines. Cependant, lorsqu’une protéine tau se replie d’une manière qui expose certains motifs qui lui permettent de s’auto-répliquer et de se construire sur elle-même, elle fait des ravages dans le cerveau. Cet assemblage de protéines crée des formes distinctes de protéines tau agrégées associées à des maladies neurodégénératives appelées « tauopathies ». L’étude a examiné les conformations de maladies classées comme tauopathies, y compris la maladie d’Alzheimer et l’encéphalopathie traumatique chronique, ou CTE.
En utilisant tau comme protéine modèle, l’approche informatique développée par les chercheurs leur a permis d’estimer l’énergétique des interactions dans les structures des fibrilles amyloïdes. En appliquant cela à 27 structures distinctes de protéines tau, ils ont découvert des réseaux d’interactions impliquées dans la stabilisation de différents plis de fibrilles amyloïdes.
Ces informations ont été utilisées pour classer différentes tauopathies en fonction de la conformation de la structure des fibrilles, ouvrant la porte à la conception de séquences tau qui n’adoptent qu’une seule conformation. On pense que l’étude est la première à modéliser par ordinateur l’effet que les mutations ont sur la stabilité de la structure des fibrilles – un aperçu qui sera essentiel dans le développement de méthodes pour prédire ces structures à partir de la seule séquence protéique.
« Nous appliquons ces méthodes pour contrôler le repliement d’autres protéines formant de l’amyloïde qui dirigent les processus biologiques normaux pour commencer à les manipuler », a déclaré le Dr Joachimiak.
L’étude relie les travaux antérieurs de l’équipe qui se concentraient sur le processus de mauvais repliement d’une molécule tau individuelle avec les conformations de fibrilles amyloïdes en phase terminale observées après l’apparition de la maladie. Ce travail a été réalisé en collaboration avec Marc I. Diamond, Ph.D., professeur de neurologie et de neurosciences à l’UTSW. Le Dr Diamond est le directeur fondateur du Centre pour la maladie d’Alzheimer et les maladies neurodégénératives. Il est également titulaire de la chaire universitaire distinguée Effie Marie Cain en recherche sur la maladie d’Alzheimer.
Parmi les autres chercheurs de l’UTSW qui ont contribué à l’étude figurent Vishruth Mullapudi, Jaime Vaquer-Alicea, Vaibhav Bommareddy, Anthony R. Vega, Bryan D. Ryder et Charles L. White III.
Le Dr White est titulaire de la Chaire d’excellence Nancy R. McCune en recherche sur la maladie d’Alzheimer.
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