Le syndrome de dysfonctionnement musculaire lisse multisystémique (MSMD) est une condition rare associée à l'AVC, à la dissection aortique (déchirure) et à la mort dans l'enfance. Actuellement, il n'y a pas de traitement ou de remède efficace pour les MSHD. Une seule erreur dans le code génétique du ACTA2 Le gène, qui code pour la protéine de l'actine musculaire lisse, est la cause la plus courante des MSDMD. Pour cibler directement cette mutation, les chercheurs du général de masse Brigham ont conçu une enzyme d'édition du gène CRISPR-CAS9 sur mesure pour développer une thérapie potentielle pour les MSDMD, ce qui a considérablement prolongé la survie et la réduction des maladies vasculaires et de la neurodégénérescence chez les modèles de hishDS de MSMD. Les résultats sont publiés dans Génie biomédical de la nature.
L'histoire de cette recherche a vraiment commencé au chevet. Un nourrisson dans un état critique a d'abord réuni notre équipe, qui comprend des experts sur les aspects cliniques, génétiques, biologiques et thérapeutiques de cette maladie. Maintenant, nous avons une feuille de route claire pour ramener un médicament expérimental au chevet. «
Patricia Musolino, MD, PhD, Département de neurologie, Massachusetts General Hospital (MGH)
La thérapie développée par les chercheurs s'appuie sur un outil d'édition du génome appelé éditeur de base, qui est composé d'une protéine CRISPR-CAS9 fusionnée à l'enzyme modifiant l'ADN. Le composant CAS9 est programmé par un ARN de guide qui aide à diriger l'éditeur de base vers le site approprié du génome pour faire un montage ADN précis. Les chercheurs ont réalisé que tandis qu'un éditeur de base avec une protéine Cas9 conventionnelle a effectivement corrigé le ACTA2 La mutation provoquant des MSMD, il a également changé l'ADN à proximité, annulant les avantages de la correction.
En réponse, une équipe de chercheurs, dirigée par l'auteur correspondant Benjamin Kleinstiver, PhD, a conçu et examiné des dizaines d'éditeurs de base avec des protéines CAS9 sur mesure pour améliorer le ciblage de la ACTA2 mutation. Cette nouvelle protéine de l'éditeur de base a désormais atteint une correction efficace sur le cible avec un montage indésirable minimisé. En fin de compte, une seule dose de la thérapie d'édition génique sur mesure a étendu la survie de quatre fois dans un modèle de souris de MSHDS, qui a également été conçu par les chercheurs pour aider à étudier de nouveaux traitements chez les animaux. Les souris traitées avec un vecteur viral codant pour l'éditeur de base ont montré une amélioration des maladies cérébrales et aortiques et d'autres aspects des MSHD tels que l'intolérance à l'exercice ont été améliorés.
« Notre laboratoire a fait des progrès dans les éditeurs de base d'ingénierie pour être plus sûrs, plus efficaces, plus précis et donc mieux adaptés au traitement des maladies génétiques », a déclaré Kleinstiver, chercheur au Center for Genomic Medicine de MGH. L'équipe de Kleinstiver a également récemment conçu une enzyme CRISPR-CAS9 qui a aidé à sauver la vie d'un nourrisson né avec une maladie métabolique rare.
« Les MSHDS sont une maladie d'un énorme besoin non satisfait, et notre équipe était ravie de tirer parti de l'édition de base pour développer un traitement pour cela », a déclaré Kleinstiver.
Pour fournir la thérapie au tissu vasculaire effectué dans les MSMD, une équipe dirigée par Casey Maguire, PhD, un chercheur du département de neurologie MGH, a conçu un vecteur viral qui cible spécifiquement le muscle lisse qui tapisse les vaisseaux sanguins. Il s'agit de la première approche thérapeutique basée sur CRISPR conçue pour cibler spécifiquement le système vasculaire, qui est malade et progresse rapidement chez les nourrissons atteints de MSHD.
Les chercheurs se sont déjà engagés avec la Food and Drug Administration des États-Unis, ouvrant la voie à un essai clinique. Avec les conseils de l'équipe d'innovation du général de masse Brigham ainsi que de l'institut de thérapie génique et cellulaire, le programme a progressé vers les désignations de maladies rares de la FDA et de sécurisation de la FDA – des jalons qui accélèrent le développement.
Finalement, cette recherche peut également aider à faire progresser les remèdes pour d'autres conditions impliquant le système vasculaire, comme Moyamoya, le syndrome de Marfan et le syndrome de Loeys-Dietz, et même des maladies comme l'athérosclérose, une cause de maladie cardiovasculaire la plus fréquente dans le monde entier selon l'Organisation mondiale de la santé.
« L'impact de ce travail s'étend au-delà d'une seule maladie », a déclaré Mark Lindsay, MD, PhD, cardiologue pédiatrique au sein du général Brigham Heart and Vascular Institute. « Notre équipe a créé des outils qui ont accéléré le domaine des thérapies d'édition du génome et de précision à des niveaux impensables il y a seulement deux ans. Des remèdes sont possibles, mais seulement si nous continuons à soutenir la recherche biomédicale. »
