Accélérer un processus qui ralentit avec l’âge peut protéger contre l’athérosclérose, une cause majeure de crises cardiaques et d’accidents vasculaires cérébraux. Dans les conclusions publiées en ligne aujourd’hui dans Actes de l’Académie nationale des sciences (PNAS), des scientifiques de l’Albert Einstein College of Medicine dirigés par Ana Maria Cuervo, MD, Ph.D., ont réussi à minimiser la plaque de rétrécissement des artères chez des souris qui développeraient autrement ces lésions. Les chercheurs l’ont fait en stimulant l’autophagie médiée par le chaperon (CMA), un processus d’entretien ménager cellulaire que le Dr Cuervo a découvert en 1993 et nommé en 2000.
« Nous avons montré dans cette recherche que nous avons besoin de l’AMC pour nous protéger contre l’athérosclérose, qui devient grave et progresse lorsque l’AMC décline – ; quelque chose qui se produit également lorsque les gens vieillissent », a déclaré le Dr Cuervo, professeur de biologie du développement et moléculaire et de médecine, titulaire de la chaire Robert et Renée Belfer pour l’étude des maladies neurodégénératives et codirecteur de l’Institut de recherche sur le vieillissement d’Einstein. « Mais tout aussi important, nous avons prouvé que l’augmentation de l’activité de la CMA peut être une stratégie efficace pour freiner l’athérosclérose et stopper sa progression. »
Sommaire
Un CV CMA impressionnant
Le CMA maintient le fonctionnement normal des cellules en dégradant sélectivement les nombreuses protéines contenues dans les cellules. Dans la CMA, des protéines « chaperones » spécialisées se lient aux protéines du cytoplasme et les guident vers des structures cellulaires remplies d’enzymes appelées lysosomes pour être digérées et recyclées. Le Dr Cuervo a déchiffré de nombreux acteurs moléculaires impliqués dans la CMA et a montré que la CMA, par sa dégradation rapide des protéines clés, régule de nombreux processus intracellulaires, notamment le métabolisme du glucose et des lipides, les rythmes circadiens et la réparation de l’ADN. Elle a également découvert que la CMA perturbée permet aux protéines endommagées de s’accumuler à des niveaux toxiques, contribuant au vieillissement et – lorsque l’accumulation toxique se produit dans les cellules nerveuses – aux maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer et la maladie de Huntington.
Les réalisations du Dr Cuervo ont été reconnues en 2019 lorsqu’elle a été élue à l’Académie nationale des sciences (NAS). En 1996, le NAS a commencé à inviter ses membres nouvellement élus à soumettre un article inaugural spécial à PNAS cela soulignerait les contributions scientifiques du membre. En raison des retards liés à la pandémie de COVID-19, l’article d’aujourd’hui sur le rôle protecteur de l’AMC contre l’athérosclérose est l’article inaugural du Dr Cuervo PNAS document et ajoute à son corpus de travail sur l’importance de la CMA.
Lutte contre la plaque
Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la principale cause de décès dans le monde, avec plus de 80 % de ces décès par MCV dus aux crises cardiaques et aux accidents vasculaires cérébraux. Les MCV, à leur tour, sont généralement associées à l’athérosclérose : l’accumulation de plaque (un matériau collant constitué de graisse, de cholestérol, de calcium et d’autres substances) dans les parois des artères. L’accumulation de plaque durcit et rétrécit les artères, les empêchant de fournir du sang oxygéné au muscle cardiaque (entraînant des crises cardiaques), au cerveau (accidents vasculaires cérébraux) et au reste du corps.
Pour étudier le rôle du CMA dans l’athérosclérose, le Dr Cuervo et ses collègues ont favorisé l’athérosclérose chez les souris en les nourrissant avec un régime occidental gras pendant 12 semaines et en surveillant l’activité du CMA dans les aortes des animaux atteintes de plaque. L’activité de la CMA a initialement augmenté en réponse au défi alimentaire ; après 12 semaines, cependant, l’accumulation de plaque était significative et pratiquement aucune activité CMA n’a pu être détectée dans les deux types de cellules ; les macrophages et les cellules musculaires lisses artérielles ; qui sont connues pour mal fonctionner dans l’athérosclérose, entraînant l’accumulation de plaque dans artères.
Le CMA semblait être très important pour protéger les macrophages et les cellules musculaires lisses ; les aider à fonctionner normalement malgré le régime pro-athéroscléreux ; au moins pendant un certain temps, jusqu’à ce que leur activité CMA s’arrête.
Dr Ana Maria Cuervo, MD, Ph.D., Albert Einstein College of Medicine
Elle a noté que donner le régime riche en graisses à des souris totalement dépourvues d’activité CMA produisait des preuves encore plus solides de l’importance de la CMA : des plaques près de 40 % plus grandes que celles des animaux témoins qui suivaient également le régime riche en graisses.
Des souris et aussi des hommes
Les chercheurs ont trouvé des preuves que la faible activité de la CMA est également corrélée à l’athérosclérose chez les humains. Certains patients qui ont subi un AVC subissent une intervention chirurgicale, connue sous le nom d’endartériectomie carotidienne, qui élimine les segments de leurs artères carotides affectés par la plaque afin de réduire le risque d’un deuxième AVC. Le Dr Cuervo et ses collègues ont analysé l’activité CMA dans les segments de l’artère carotide de 62 patients ayant subi un premier AVC qui ont été suivis pendant trois ans après leur chirurgie.
« Les patients avec des niveaux plus élevés de CMA après leur premier AVC n’en ont jamais eu un deuxième, tandis que les deuxièmes AVC se sont produits chez presque tous les patients avec une faible activité de CMA », a déclaré le Dr Cuervo. « Cela suggère que votre niveau d’activité CMA post-endartériectomie pourrait aider à prédire votre risque de deuxième AVC et à guider le traitement, en particulier pour les personnes à faible CMA. »
Augmenter la CMA, éliminer l’athérosclérose
L’étude est la première à montrer que l’apparition de l’AMC pourrait être un moyen efficace d’empêcher l’athérosclérose de s’aggraver ou de progresser. Les chercheurs ont génétiquement « régulé positivement » l’AMC chez des souris nourries avec un régime occidental riche en graisses pro-athéroscléreux et les ont ensuite comparées à des souris témoins nourries avec le même régime pendant 12 semaines. Les souris boostées par le CMA avaient des profils lipidiques sanguins considérablement améliorés, avec des niveaux de cholestérol nettement réduits par rapport aux souris témoins. Les lésions de plaque qui se sont formées chez les souris génétiquement modifiées étaient significativement plus petites et moins sévères que les plaques chez les souris témoins. Heureusement, les gens n’auront pas besoin d’altération génétique pour bénéficier de cette découverte.
« Mes collègues et moi avons développé des composés médicamenteux qui se sont révélés prometteurs pour augmenter de manière sûre et efficace l’activité de la CMA dans la plupart des tissus de souris et dans les cellules d’origine humaine », a déclaré le Dr Cuervo. Einstein a déposé une propriété intellectuelle sur cette technologie sous-jacente.
