Les interactions physiques entre les protéines influencent tout, de la signalisation cellulaire et de la croissance aux réponses immunitaires, de sorte que la capacité de contrôler ces interactions est d'un grand intérêt pour les biologistes. Les chercheurs ont utilisé des réseaux de neurones pour aider à développer de nouvelles protéines appelées liants conçus pour s'attacher à des cibles thérapeutiquement pertinentes, de la même manière que nos systèmes immunitaires utilisent des anticorps pour se lier aux agents pathogènes. Mais ces systèmes, qui utilisent l'apprentissage en profondeur pour prédire les formes de protéines à partir de séquences de blocs de construction d'acides aminés, nécessitent une expertise en informatique.
« Les méthodes traditionnelles de découverte de liant impliquent un dépistage des dizaines de milliers de candidats en protéines, ce qui nécessite des capacités expérimentales et une expertise informatique que tous les laboratoires ne peuvent pas se permettre ou n'ont pas », explique Lennart Nickel, doctorant dans le laboratoire de conception de protéines et d'immuno-ingénierie (LPDI), dirigée par Bruno Correia, à l'École d'ingénierie de l'EPFL. « Bindcraft est né d'un désir de développer un outil plus accessible et convivial qui ne devra tester qu'une poignée de protéines pour obtenir un classeur. »
Au lieu de nourrir les séquences d'acides aminés dans un réseau neuronal et de dépister minutieusement les liants résultants pour une bonne ajustement, l'équipe EPFL, en collaboration avec des scientifiques du MIT, a utilisé des structures alimentées dans le système Alphafold2 de Google DeepMind pour générer des séquences pour de nouveaux liants basés sur un ensemble de propriétés fonctionnelles souhaitées – comme la liaison à une cible spécifique.
Ingénierie rétro-inverse
Avec BindCraft, nous inversons essentiellement le pipeline actuel en utilisant le réseau de prédiction de la structure des protéines dès le début pour générer de nouveaux liants qui ont les propriétés que nous recherchons. «
Christian Schellhaas, doctorant
En se concentrant sur un petit nombre de conceptions de liant, plutôt que sur le dépistage à haut débit de vastes bibliothèques de candidats, Bindcraft rend la conception des protéines plus efficace et plus démocratisée. L'équipe a récemment publié ses résultats en Nature, En collaboration avec des chercheurs de la Suisse, aux États-Unis et aux Pays-Bas.
Ciblant la qualité par rapport à la quantité
Pour leur étude, l'équipe a validé des liants conçus pour interagir avec une douzaine de molécules biotechnologiques et thérapeutiques, y compris les AAV (virus adéno-associés), qui sont utilisés pour fournir des gènes thérapeutiques dans les cellules cibles; la nucléase CRISPR-CAS9, qui est utilisée dans les applications d'édition de gènes; et certains allergènes communs. Dans l'ensemble, les expériences ont montré que les liants de l'équipe se sont attachés à leurs cibles prévues avec un taux de réussite moyen de 46%, offrant la possibilité d'un plus grand contrôle thérapeutique.
« Pour AAV, l'idée est d'utiliser ces nouveaux liants pour permettre la livraison de gènes uniquement à des cellules et des tissus spécifiques tout en minimisant le risque d'effets secondaires potentiels. Dans le cas de CRISPR-CAS9, nos liants peuvent arrêter son activité d'édition de gènes et l'empêcher d'agir quand et où il ne devrait pas », explique le premier autoritaire et le scientifique LPDI Martin Pacesa.
Depuis la publication initiale de BindCraft en tant que préimpression l'automne dernier, la plate-forme a déjà connu une absorption rapide et enthousiaste par la communauté de la biologie, provoquant des demandes des utilisateurs pour des modifications et des fonctionnalités supplémentaires.
« Nous avons été surpris par la rapidité avec laquelle notre outil a été adopté – il est même déjà utilisé dans l'industrie. Les demandes des utilisateurs sont une grande inspiration pour continuer à développer notre méthode. Nous travaillons déjà sur l'adaptation de Bindcraft pour de plus petites molécules thérapeutiquement pertinentes comme les peptides », explique Pacesa.
