À l’avenir, administrer des médicaments thérapeutiques exactement là où ils sont nécessaires dans le corps pourrait être la tâche de robots miniatures. Pas de petits robots humanoïdes métalliques ou même bio-imitants ; pensez plutôt à de minuscules sphères ressemblant à des bulles.
De tels robots auraient une liste d’exigences longue et complexe. Par exemple, ils devraient survivre dans les fluides corporels, tels que les acides gastriques, et être contrôlables, afin de pouvoir être dirigés précisément vers des sites ciblés. Ils doivent également libérer leur charge médicale uniquement lorsqu’ils atteignent leur cible, puis être absorbables par l’organisme sans causer de dommages.
Désormais, des microrobots qui cochent toutes ces cases ont été développés par une équipe dirigée par Caltech. Grâce aux robots, l’équipe a réussi à mettre au point des produits thérapeutiques réduisant la taille des tumeurs de la vessie chez la souris. Un article décrivant le travail paraît dans la revue Robotique scientifique.
« Nous avons conçu une plate-forme unique capable de résoudre tous ces problèmes », déclare Wei Gao, professeur de génie médical à Caltech, chercheur au Heritage Medical Research Institute et co-auteur correspondant du nouvel article sur les robots, que l'équipe appelle microrobots acoustiques biorésorbables (BAM).
Plutôt que d’introduire un médicament dans l’organisme et de le laisser se diffuser partout, nous pouvons désormais guider nos microrobots directement vers un site tumoral et libérer le médicament de manière contrôlée et efficace. »
Wei Gao, professeur de génie médical à Caltech
Le concept de micro- ou nanorobots n’est pas nouveau. Les gens en ont développé des versions au cours des deux dernières décennies. Cependant, jusqu'à présent, leurs applications dans les systèmes vivants ont été limitées car il est extrêmement difficile de déplacer des objets avec précision dans des biofluides complexes tels que le sang, l'urine ou la salive, explique Gao. Les robots doivent également être biocompatibles et biorésorbables, c’est-à-dire qu’ils ne laissent rien de toxique dans l’organisme.
Les microrobots développés par Caltech sont des microstructures sphériques constituées d'un hydrogel appelé diacrylate de poly(éthylène glycol). Les hydrogels sont des matériaux qui commencent sous forme liquide ou de résine et deviennent solides lorsque le réseau de polymères qu'ils contiennent se réticule ou durcit. Cette structure et cette composition permettent aux hydrogels de retenir de grandes quantités de fluide, ce qui rend nombre d’entre eux biocompatibles. Le procédé de fabrication additive permet également à la sphère externe de transporter la cargaison thérapeutique vers un site cible dans le corps.
Pour développer la recette de l'hydrogel et fabriquer les microstructures, Gao s'est tourné vers Julia R. Greer de Caltech, le professeur Ruben F. et Donna Mettler de science des matériaux, de mécanique et de génie médical, le directeur de la Fondation Fletcher Jones du Kavli Nanoscience Institute, et co -auteur correspondant de l'article. Le groupe de Greer possède une expertise en lithographie par polymérisation à deux photons (TPP), une technique qui utilise des impulsions extrêmement rapides de lumière laser infrarouge pour réticuler sélectivement des polymères photosensibles selon un motif particulier et de manière très précise. La technique permet de construire une structure couche par couche, à la manière des imprimantes 3D, mais dans ce cas, avec une précision et une complexité de forme bien plus grandes.
Le groupe de Greer a réussi à « écrire » ou imprimer des microstructures d’environ 30 microns de diamètre, soit environ le diamètre d’un cheveu humain.
« Cette forme particulière, cette sphère, est très compliquée à écrire », explique Greer. « Il faut connaître certaines ficelles du métier pour éviter que les sphères ne s'effondrent sur elles-mêmes. Nous avons pu non seulement synthétiser la résine qui contient toute la biofonctionnalisation et tous les éléments médicalement nécessaires, mais nous avons pu les écrire de manière précise. forme sphérique avec la cavité nécessaire.
Dans leur forme finale, les microrobots incorporent des nanoparticules magnétiques et le médicament thérapeutique dans la structure externe des sphères. Les nanoparticules magnétiques permettent aux scientifiques de diriger les robots vers un emplacement souhaité à l'aide d'un champ magnétique externe. Lorsque les robots atteignent leur cible, ils restent à cet endroit et le médicament se diffuse passivement.
Gao et ses collègues ont conçu l'extérieur de la microstructure pour qu'il soit hydrophile, c'est-à-dire attiré par l'eau, ce qui garantit que les robots individuels ne s'agglutinent pas lorsqu'ils se déplacent à travers le corps. Cependant, la surface interne du microrobot ne peut pas être hydrophile car elle doit piéger une bulle d’air, et les bulles sont faciles à effondrer ou à dissoudre.
Pour construire des microrobots hybrides à la fois hydrophiles à l’extérieur et hydrophobes, ou hydrofuges, à l’intérieur, les chercheurs ont mis au point une modification chimique en deux étapes. Premièrement, ils ont attaché des molécules de carbone à longue chaîne à l’hydrogel, rendant ainsi la structure entière hydrophobe. Ensuite, les chercheurs ont utilisé une technique appelée gravure au plasma d’oxygène pour éliminer certaines de ces structures carbonées à longue chaîne de l’intérieur, laissant l’extérieur hydrophobe et l’intérieur hydrophile.
« C'était l'une des principales innovations de ce projet », explique Gao, également boursier Ronald et JoAnne Willens. « Cette modification de surface asymétrique, où l'intérieur est hydrophobe et l'extérieur hydrophile, nous permet réellement d'utiliser de nombreux robots tout en piégeant les bulles pendant une période prolongée dans les biofluides, tels que l'urine ou le sérum. »
En effet, l’équipe a montré que les bulles peuvent durer plusieurs jours avec ce traitement, contre quelques minutes qui seraient autrement possibles.
La présence de bulles piégées est également cruciale pour déplacer les robots et pour les suivre grâce à l’imagerie en temps réel. Par exemple, pour permettre la propulsion, l'équipe a conçu la sphère du microrobot pour qu'elle ait deux ouvertures en forme de cylindre, une en haut et une autre sur un côté. Lorsque les robots sont exposés à un champ ultrasonore, les bulles vibrent, ce qui fait que le fluide environnant s'éloigne des robots à travers l'ouverture, propulsant les robots à travers le fluide. L'équipe de Gao a découvert que l'utilisation de deux ouvertures donnait aux robots la capacité de se déplacer non seulement dans divers biofluides visqueux, mais également à des vitesses supérieures à celles pouvant être obtenues avec une seule ouverture.
Piégée dans chaque microstructure se trouve une bulle en forme d'œuf qui sert d'excellent agent de contraste pour l'imagerie échographique, permettant une surveillance en temps réel des robots. in vivo. L'équipe a développé un moyen de suivre les microrobots à mesure qu'ils se déplacent vers leurs cibles avec l'aide des experts en imagerie échographique Mikhail Shapiro, professeur Max Delbruck de génie chimique et de génie médical de Caltech, chercheur au Howard Hughes Medical Institute ; auteur co-correspondant Di Wu, chercheur scientifique et directeur du DeepMIC Center de Caltech ; et l'auteur co-correspondant Qifa Zhou, professeur d'ophtalmologie et de génie biomédical à l'USC.
La dernière étape du développement consistait à tester les microrobots comme outil d’administration de médicaments chez des souris atteintes de tumeurs de la vessie. Les chercheurs ont découvert que quatre administrations de produits thérapeutiques fournies par les microrobots au cours d’une période de 21 jours étaient plus efficaces pour réduire les tumeurs qu’une thérapie non administrée par des robots.
« Nous pensons qu'il s'agit d'une plateforme très prometteuse pour l'administration de médicaments et la chirurgie de précision », déclare Gao. « En regardant vers l'avenir, nous pourrions évaluer l'utilisation de ce robot comme plate-forme pour fournir différents types de charges thérapeutiques ou d'agents pour différentes conditions. Et à long terme, nous espérons tester cela chez l'homme. »
Les principaux auteurs de l'article, « Microrobots d'hydrogel acoustiques biorésorbables guidés par imagerie », sont Hong Han (MS '23) et Xiaotian Ma (MS '24) du laboratoire de Gao, Weiting Deng (PhD '24), désormais post-doctorant. à l'UCLA qui a mené ce travail dans le laboratoire de Greer, et Junhang Zhang du laboratoire de Zhou à l'USC. Les autres auteurs de Caltech sont Songsong Tang, Ernesto Criado-Hidalgo, Emil Karshalev (maintenant chez General Atomics), Jounghyun Yoo, Ming You, Ann Liu, Canran Wang (MS '23), Hao K. Shen, Payal N. Patel, Claire L. Hays, Peter J. Gunnarson (PhD '24), Lei Li (PhD '19), Yang Zhang, John O. Dabiri (PhD '05), Professeur du centenaire d'aéronautique et de génie mécanique de Caltech ; et Lihong V. Wang, professeur Bren de génie médical et de génie électrique à Caltech, et titulaire de la chaire de leadership en génie médical Andrew et Peggy Cherng. Les autres auteurs sont On Shun Pak de l'Université de Santa Clara, Lailai Zhu de l'Université nationale de Singapour et Chen Gong de l'USC.
Le travail a été soutenu par le Kavli Nanoscience Institute de Caltech ainsi que par un financement de la National Science Foundation ; l'Institut de recherche médicale du patrimoine ; le Fonds de recherche universitaire du ministère de l'Éducation de Singapour ; les Instituts nationaux de la santé ; le Bureau de Recherche de l'Armée à travers l'Institut des Biotechnologies Collaboratives ; le Caltech DeepMIC Center, avec le soutien du Caltech Beckman Institute et de la Fondation Arnold et Mabel Beckman ; et la Fondation David et Lucile Packard.
