Les cellules du système immunitaire ne se battent pas toujours ; ils se reposent souvent et attendent des menaces, comme des virus ou des bactéries. Lorsque de telles menaces apparaissent, les cellules s’activent pour défendre l’organisme. Cet équilibre délicat entre repos et activation est crucial pour notre santé : les cellules immunitaires doivent être prêtes à s'activer pour se protéger contre les menaces, mais si elles sont trop actives, des maladies auto-immunes peuvent en résulter.
Mais qu’est-ce qui contrôle cet équilibre important ?
Dans une nouvelle étude publiée dans Nature, des scientifiques des instituts Gladstone et de l'UC San Francisco (UCSF) se sont concentrés sur les cellules T, qui jouent un rôle essentiel dans le système immunitaire, et ont identifié comment un réseau de différentes protéines contrôle le repos et l'activation.
Remarquablement, ils ont découvert qu’une seule protéine appelée MED12 joue un rôle central dans l’orchestration du moment où les cellules T se reposent ou s’activent. Lorsque l’équipe a retiré MED12 des cellules T, celles-ci n’ont pas réussi à s’activer complètement ni à se reposer complètement.
« Nous avons découvert que MED12 est un commutateur crucial qui maintient les cellules au repos et les cellules activées actives », déclare Alex Marson, MD, PhD, directeur de l'Institut Gladstone-UCSF d'immunologie génomique, qui a dirigé la nouvelle étude. « En contrôlant d'autres gènes clés qui régulent le repos et l'activation, cette protéine coordonne plusieurs fonctions des lymphocytes T. »
Les résultats permettent aux scientifiques de mieux comprendre la biologie fondamentale des cellules T et ouvrent la voie à de nouveaux traitements pour la multitude de maladies dans lesquelles la fonction des cellules T est impliquée de manière centrale.
« Cette nouvelle compréhension de la manière de contrôler le repos et l'activation des cellules T pourrait éventuellement avoir des implications dans le traitement du cancer ou des maladies auto-immunes », déclare Jonathan Pritchard, PhD, professeur de génétique et de biologie à l'Université de Stanford qui a contribué à diriger l'étude avec Marson.
Rôles opposés des cellules T
Les chercheurs se sont concentrés sur deux groupes de cellules T étroitement liées : les cellules T conventionnelles qui peuvent nous aider à nous protéger contre les infections et le cancer, et les cellules T régulatrices qui rejettent les réponses immunitaires indésirables et préviennent l'auto-immunité, qui se produit lorsque le système immunitaire de l'organisme attaque par erreur des cellules saines. .
« Bien que ces cellules T jouent des rôles opposés dans le système immunitaire, elles s'appuient souvent sur les mêmes signaux environnementaux pour leur indiquer quand s'activer », explique Maya Arce, étudiante diplômée du laboratoire de Marson et première auteure de l'article. « Nous voulions comprendre les mécanismes qui permettent des réponses différentes selon les types de cellules, malgré leurs similitudes. »
Pour ce faire, l’équipe a étudié une protéine commune appelée IL2RA, abondante à la surface des cellules T activées. Ils voulaient voir comment les niveaux de cette protéine changent en réponse à l’activation ou à la désactivation de divers gènes. Ils ont utilisé la technologie d’édition du génome CRISPR pour tester systématiquement des milliers de gènes et observer comment ils modifiaient les niveaux d’IL2RA, à la fois dans les cellules T conventionnelles et régulatrices.
Une protéine, MED12, s'est démarquée.
Il était frappant de voir que cette même protéine orchestre le fonctionnement des cellules T différemment selon les états au repos et activés. »
Maya Arce, premier auteur
Dans les cellules T conventionnelles au repos, MED12 favorisait le repos et aidait à maintenir les niveaux d’IL2RA à un niveau bas. Mais dans les cellules T régulatrices et dans les cellules T conventionnelles activées, les scientifiques ont découvert que MED12 avait l’effet inverse et contribuait à augmenter les niveaux d’IL2RA.
Diriger un orchestre de réponses dynamiques des lymphocytes T
Pour mieux comprendre le fonctionnement de MED12, le groupe de Marson s'est associé au chercheur principal de Gladstone, Nevan Krogan, PhD, et au chercheur affilié Ansuman Satpathy, MD, PhD.
Ensemble, les scientifiques ont montré que MED12 se lie à de grands groupes de protéines connues pour contrôler la structure de la chromatine, la forme emballée de l'ADN à l'intérieur des cellules. Ensuite, l’équipe a découvert que MED12 et ses protéines associées se lient à différents endroits du génome dans différents types et états de lymphocytes T.
« Nous avons découvert qu'en modifiant la structure de la chromatine, ou la façon dont l'ADN est organisé, dans différentes zones du génome, MED12 et les autres protéines peuvent contrôler quels gènes sont le plus facilement activés dans différentes conditions », explique Satpathy, qui est également un professeur au département de pathologie de la Stanford School of Medicine.
Lorsque les chercheurs ont retiré MED12 des cellules, ces modifications de la chromatine ont été réduites et les cellules T conventionnelles avaient des états de repos et d'activité moins distincts.
« Il était évident que MED12 se situe au sommet d'une hiérarchie, comme un chef d'orchestre contrôlant ce que d'autres gènes et protéines peuvent faire », explique Krogan, qui est également directeur de l'Institut des biosciences quantitatives de l'UCSF. « Sans MED12, la frontière entre repos et activation est devenue floue ; les cellules au repos semblent plus activées et les cellules activées ressemblent davantage à des cellules au repos. »
Dans certains cas, cet effet atténué pourrait être bénéfique. Les scientifiques ont montré que les lymphocytes T conventionnels activés dépourvus de MED12 étaient moins susceptibles de subir la mort cellulaire en réponse à des niveaux élevés de stimulation, un processus qui rend souvent les immunothérapies anticancéreuses moins efficaces. Les résultats aident à expliquer pourquoi une autre étude récente a montré que les cellules T modifiées dépourvues de MED12 pourraient être plus efficaces pour cibler les tumeurs.
« Notre étude donne un aperçu du rôle important de MED12 et aide à expliquer comment les cellules T coordonnent leurs fonctions distinctes », explique Marson, également directeur du Parker Institute for Cancer Immunotherapy à Gladstone. « Une compréhension plus profonde de ce mécanisme pourrait à terme nous aider à concevoir des immunothérapies plus efficaces. »
À propos de l'étude
L'article intitulé « Le contrôle central des circuits génétiques dynamiques régit le repos et l'activation des lymphocytes T » a été publié dans la revue Nature le 11 décembre 2024. Les auteurs sont Maya Arce, Jennifer Umhoefer, Sivakanthan Kasinathan, Jacob Freimer, Zachary Steinhart, Mineto Ota, Anika Wadhera, Rama Dajani, Dmytro Dorovskyi, Yan Yi Chen, Qi Liu, Yuan Zhou, Danielle Swaney, Kirsten Obernier, Brian Shy, Julia Carnevale, Ansuman Satpathy, Nevan Krogan et Alex Marson de Gladstone et de l'UCSF ; Nadia Arang et Haolin Shen de l'UCSF ; et Minh Pham et Jonathan Pritchard de Stanford.
Le travail a été soutenu par la National Science Foundation (2038436), les National Institutes of Health (R01HG008140, 2R01HG008140, K08CA273529, L30TR002983, 1K08CA252605-01, T32AR050942, U01CA260852, U54CA274502), la Fondation Astellas pour la recherche sur les troubles métaboliques, la Fondation Chugai pour la science innovante de la découverte de médicaments, le programme Scholars-At-Risk de l'UCSF, le Burroughs Wellcome Fund, le Lydia Preisler Shorenstein Donor Advised Fund, le Parker Institute for Cancer Immunotherapy, la Fondation Simons, le Cancer Research Institute, l'Innovative Genomics Institute, la Fondation Larry L. Hillblom (2020-D-002-NET), le Centre d'excellence FRDJ de Californie du Nord, la famille Byers, Karen Jordan, la CRISPR Cures for Cancer Initiative, la Lupus Foundation of America, le Stanford Maternal and Child Health Research Institute et Pew Charitable Fiducies.
