- Un essai clinique multinational de phase 3 – TALAPRO-2 – a testé si la combinaison de deux médicaments, le talazoparib et l’enzalutamide, pouvait améliorer les résultats cliniques chez les hommes adultes atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration.
- Le traitement par talazoparib et enzalutamide a entraîné une réduction de 37 % du risque de progression du cancer ou de décès, par rapport au traitement par placebo et enzalutamide.
- La décision de la Food and Drug Administration (FDA) sur l’utilisation ou non de cette thérapie combinée pour traiter les hommes atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration est attendue en 2023.
Selon le
Les androgènes (hormones mâles) telles que la testostérone favorisent la croissance des cellules cancéreuses de la prostate. Parfois, le cancer de la prostate continue de se développer même lorsque les niveaux de testostérone dans le sang sont supprimés. Ceci est connu comme
Si le cancer se propage de la prostate à d’autres parties du corps, comme les ganglions lymphatiques et les os, il est classé comme cancer de la prostate métastatique résistant à la castration.
Ces dernières années, de grandes améliorations ont été apportées au traitement du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. Malgré ces progrès, les traitements actuellement disponibles ont un effet de courte durée et le cancer peut recommencer à se développer après le traitement.
Maintenant, les chercheurs de Pfizer ont développé une nouvelle thérapie pour le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration en combinant deux médicaments existants, le talazoparib (Talzenna) et l’enzalutamide (Xtandi).
Ils ont testé l’efficacité et l’innocuité de cette thérapie combinée dans un essai de phase 3, TALAPRO-2.
Les résultats de l’essai clinique ont été présentés au symposium 2023 de l’ASCO sur les cancers génito-urinaires par le Dr Neeraj Agarwal, professeur d’oncologie et président doté de la chaire présidentielle de recherche sur le cancer au Huntsman Cancer Institute, Université de l’Utah, et chercheur principal pour TALAPRO-2.
Sommaire
Pourquoi cette thérapie combinée?
L’enzalutamide est un type d’hormonothérapie approuvé pour traiter les hommes atteints d’un cancer de la prostate. Il agit en bloquant la testostérone, sans laquelle les cellules cancéreuses de la prostate ne peuvent pas se développer, même si elles se sont propagées à d’autres parties du corps.
Le talazoparib appartient à une classe de médicaments anticancéreux appelés inhibiteurs de la poly-ADP ribose polymérase (PARP). La PARP est une enzyme (protéine) présente dans les cellules, qui aide les cellules endommagées à se réparer. Les inhibiteurs de PARP sont utilisés dans le traitement du cancer pour bloquer la fonction de réparation de PARP dans les cellules cancéreuses, provoquant la mort des cellules.
Le talazoparib, un inhibiteur de la PARP, n’est actuellement pas approuvé pour le traitement du cancer de la prostate, mais il a été
Cela a conduit les chercheurs de Pfizer à développer une thérapie combinée composée de l’inhibiteur PARP talazoparib et de l’enzalutamide bloquant la testostérone.
Que s’est-il passé dans l’étude
L’étude a débuté en décembre 2017 et a recruté des hommes adultes atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration dans 26 pays.
Les participants ont été randomisés pour recevoir soit :
- talazoparib 0,5 milligrammes (mg) et enzalutamide 160 mg une fois par jour – cela s’appliquait à 402 participants
- ou un placebo et enzalutamide 160 mg une fois par jour – cela s’appliquait à 403 participants.
L’objectif principal de l’essai TALAPRO-2 était de déterminer si l’association du talazoparib à l’enzalutamide augmentait la survie sans progression radiographique (rPFS), la durée pendant laquelle les patients vivent sans aggravation de leur cancer, par rapport au placebo plus enzalutamide.
Les chercheurs ont également testé l’ADN des cellules cancéreuses de tous les participants à l’étude pour vérifier s’ils avaient des gènes de réparation de l’ADN défectueux.
La combinaison de médicaments réduit le risque de progression du cancer
La durée médiane de suivi était similaire pour les deux groupes de traitement : 24,9 mois pour le groupe de thérapie combinée et 24,6 mois pour le groupe placebo plus enzalutamide.
Les résultats ont montré que le talazoparib associé à l’enzalutamide réduisait le risque de progression de la maladie ou de décès de 37 % par rapport au placebo et à l’enzalutamide. Ceci indépendamment de la présence ou de l’absence de mutations du gène de réparation de l’ADN, connues sous le nom de «
« TALAPRO-2 est le deuxième essai randomisé de phase 3 à démontrer un bénéfice avec l’association [androgen receptor] plus inhibition de la PARP pour retarder la rPFS en première ligne [metastatic castration-resistant prostate cancer] mise en place, adhésion [the] PROPULSER [study]», a déclaré le Dr Andrew J. Armstrong, professeur de médecine, de chirurgie, de pharmacologie et de biologie du cancer, et directeur de recherche au Duke Cancer Institute Center for Prostate and Urologic Cancers, non impliqué dans l’étude actuelle.
« Les retards de rPFS sont cliniquement significatifs, allant d’améliorations relatives de plus de 50 % chez les patients HRR+ à des améliorations de 30 à 40 % chez les patients HRR non détectés », a expliqué le Dr Armstronf.
Le Dr Cora N. Sternberg, oncologue à Weill Cornell Medicine spécialisée dans le cancer génito-urinaire, non impliquée dans la recherche, a également établi des parallèles entre TALAPRO-2 et l’étude PROPEL, et a ajouté que les résultats de TALAPRO-2 « diffèrent de ce qui était vu dans l’étude MAGNITUDE avec le niraparib et l’abiratérone, où ceux sans déficit en HRR (biomarqueur négatif) ont été arrêtés prématurément en raison d’un manque d’efficacité.
Au moment où les résultats de l’essai ont été présentés, les données sur la survie globale étaient « immatures », ce qui signifie qu’il faut plus de temps pour déterminer si la thérapie combinée avec le talazoparib et l’enzalutamide aide les patients à vivre plus longtemps par rapport au placebo et à l’enzalutamide.
Le Dr Nicholas Zorko, professeur adjoint de médecine au Masonic Cancer Center de l’Université du Minnesota, non impliqué dans l’étude, a déclaré Nouvelles médicales aujourd’hui qu’il y a « un débat animé sur le terrain [as to] si la rPFS est suffisante, ou s’il doit également y avoir un bénéfice global significatif en termes de survie pour vraiment dire qu’il existe un bénéfice thérapeutique.
La thérapie combinée est-elle sûre ?
L’étude a également mesuré tous les effets secondaires que les hommes avaient pendant la prise de la thérapie combinée.
Les effets secondaires les plus fréquents étaient :
- anémie (65,8 %)
- diminution du nombre de neutrophiles (35,7 %)
- fatigue (33,7%)
- diminution du nombre de plaquettes (24,6 %)
- diminution du nombre de leucocytes (22,1 %)
- mal de dos (22,1 %)
- diminution de l’appétit (21,6 %)
- nausées (20,6 %).
« Compte tenu de ce que nous savons des effets secondaires des inhibiteurs de PARP, l’anémie et la neutropénie importantes dans le groupe de thérapie combinée ne sont pas surprenantes », a déclaré le Dr Zorko. MNT.
Il a également averti que « le besoin de transfusions et l’arrêt de la dose doivent être pris en considération avant de commencer le traitement combiné, d’autant plus que 49 % des patients souffraient d’anémie avant le traitement ».
« De plus, la toxicité du temps nécessaire pour recevoir des transfusions et des soins de soutien en clinique peut réduire l’enthousiasme des patients pour ce régime de combinaison orale », a-t-il noté.
Le Dr Armstrong a déclaré qu’« il y a plus de toxicité et de coûts pour les patients [receiving] combinaison [therapy]; […] cependant, ceux-ci sont gérables pour la plupart des patients et ne semblent pas altérer la qualité de vie à long terme chez la plupart des patients atteints de [dose] ajustements et gestion des effets secondaires.
Limites de l’étude et prochaines étapes
En commentaires à MNTle Dr Scott T. Tagawa, professeur de médecine et d’urologie à Weill Cornell Medicine, non impliqué dans l’étude actuelle, a identifié les «premières données sur la survie globale ainsi que [unknown] événements indésirables à long terme » comme les principales limites de cette étude.
Le Dr Zorko a ajouté : « Dans l’étude, seulement 5,2 % des patients avaient déjà été traités par l’abiratérone. Comme [triple therapy with] la thérapie de privation androgénique, le docétaxel, l’abiratérone/prednisone est de plus en plus utilisé dans le traitement métastatique [hormone-sensitive prostate cancer] cadre, nous verrons plus de patients dans cet espace à mesure qu’ils deviennent résistants à la castration, mais il sera intéressant de voir si ce sous-groupe particulier bénéficie.
L’essai clinique de phase 3 était la phase finale du développement du médicament. Désormais, la FDA doit examiner les données des essais cliniques et décider si ce traitement peut ou non être utilisé chez les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. La décision de la FDA concernant l’application clinique est attendue en 2023.
Le Dr Armstrong a dit MNT:
« [T]il reste encore beaucoup de travail à faire pour comprendre quels patients ont les plus grands avantages de rPFS et de survie avec la thérapie combinée, et inversement quels patients ne ressentent aucun avantage ou même des inconvénients de cette approche. Cela peut provenir d’études plus vastes, de registres, de méta-analyses combinées entre les essais et d’une analyse minutieuse des analyses cliniques et génomiques larges.
Un autre aspect qui nécessite une étude plus approfondie est le mécanisme d’action par lequel les inhibiteurs de PARP agissent en synergie avec des médicaments bloquant la testostérone comme l’enzalutamide. Selon le Dr Sternberg, cela « n’a pas été clairement déterminé et […] est devenu un sujet très controversé.