Il a été démontré que la variante Omicron (B.1.1.529) du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) provoque des symptômes plus légers de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) par rapport aux variantes précédentes du SRAS-CoV-2 .
Une nouvelle étude publiée dans le bioRxiv* Le serveur de préimpression explique pourquoi les infections à variant d’Omicron provoquent une maladie bénigne et plusieurs candidats thérapeutiques prometteurs qui ont été proposés pour le traitement des patients infectés par le variant d’Omicron.
Étudier: Les isolats du virus de la variante SARS-CoV-2 Omicron sont très sensibles au traitement à l’interféron. Crédit d’image : kittpong053 / Shutterstock.com
Sommaire
Variante d’infection d’Omicron
L’un des moyens par lesquels le corps humain combat les infections virales est la réponse à l’interféron (IFN). Les IFN créent des conditions qui restreignent la réplication virale et ciblent les antigènes viraux à neutraliser par les anticorps.
Au cours de l’infection par le SRAS-CoV-2, l’hôte génère une réponse IFN. La variante SARS-CoV-2 Delta inhibe efficacement la réponse IFN de la cellule hôte ; cependant, la variante Omicron est moins efficace pour inhiber cette réponse immunitaire.
Actuellement, l’immunité conférée par le vaccin COVID-19 est faible pour protéger contre la variante Omicron. Même ainsi, la variante Omicron semble être moins pathogène que les autres variantes préoccupantes du SRAS-CoV-2. De plus, la variante Omicron montre une capacité plus faible à se répliquer dans les voies respiratoires inférieures.
In vitro étudier
Dans la présente étude, un isolat SARS-CoV-2 Delta et deux isolats Omicron d’Omicron 1 et Omicron 2 ont été utilisés. La lignée cellulaire intestinale de Caco-2 et la lignée cellulaire pulmonaire de Calu-3 ont été infectées par les isolats du SRAS-CoV-2.
Le titre infectieux a été déterminé 24 heures après l’infection. Les niveaux totaux et phosphorylés de transducteur de signal et d’activateur de transcription (STAT1) ont été déterminés par immunotransfert. La phosphorylation de STAT1 est un événement important lors de la signalisation IFN ; par conséquent, des niveaux élevés de STAT1 phosphorylé indiquent une signalisation IFN accrue.
Des cellules pulmonaires A549 exprimant le récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ACE2) et la sérine protéase transmembranaire 2 (TMPRSS2) ont également été utilisées en raison de leur capacité à être infectées par le SRAS-CoV-2. À cette fin, des cellules A549 ont été infectées par les variants Delta, Omicron 1 et Omicron 2. Le nombre de cellules infectées a été déterminé par coloration par immunofluorescence.
Les expériences d’infection ont été répétées avec des cellules dans lesquelles la protéine 5 associée à la différenciation du mélanome (MDA5) et le gène inductible par l’acide rétinoïque I (RIG-I) ont été éliminés. MDA5 et RIG-I sont les récepteurs de reconnaissance de formes qui interviennent dans la réponse IFN de la cellule hôte dans les cellules infectées par le virus. Sans ces récepteurs, les cellules ne pourront pas générer de réponse IFN après une infection virale.
La production d’IFNα/β a été mesurée à l’aide de cellules rapporteurs HEK-Blue IFNα/β. Pour évaluer l’effet antiviral des IFN, les courbes dose-réponse de l’IFNα, de l’IFNβ et de l’IFNγ ont été estimées dans les cellules Caco-2 et Calu-3.
Tous les IFN ont été ajoutés aux cellules, qui ont ensuite été infectées par les variants du SRAS-CoV-2. Le taux d’inhibition a été évalué 24 heures (Caco-2) ou 48 heures (Calu-3) post-infection par coloration de la protéine de pointe. L’effet antiviral de l’IFNβ a également été testé en association avec le nirmatrelvir, qui est l’agent antiviral du paxlovid, et le remdesivir dans les cellules Caco-2.
Isolats d’Omicron et signalisation de l’interféron
Les deux isolats SARS-CoV-2 Omicron se sont répliqués à des titres inférieurs à ceux de l’isolat Delta dans les cellules Caco-2 et Calu-3. Les isolats Omicron ont également induit une phosphorylation élevée de STAT1, démontrant ainsi leur capacité à augmenter la signalisation IFN, tandis que l’isolat Delta a antagonisé la signalisation IFN.
De même, dans les cellules A549, les variantes d’Omicron avaient des capacités d’infection inférieures à celles de l’isolat Delta. Cette différence de capacité d’infection a disparu dans une large mesure lorsque MDA5 et RIG-I ont été épuisés.
En l’absence de MDA5 et de RIG-I, les variantes Omicron se sont répliquées ainsi que la variante Delta. Prises ensemble, ces expériences démontrent que les variantes d’Omicron ont une capacité d’infection inférieure car elles sont inhibées par la réponse IFN de la cellule hôte.
Les surnageants de cellules RIG-I-knock-out infectées par Omicron avaient une activité d’interféron plus élevée que les surnageants de cellules MDA5-knock-out infectées par Omicron. Ainsi, MDA5 induit principalement une réponse IFN dans les cellules infectées par le SARS-CoV-2.
Les isolats Omicron étaient sensibles au traitement IFN. De plus, l’IFNβ, en association avec le nirmatrelvir et le remdesivir, a montré des effets antiviraux accrus.
conclusion
La variante SARS-CoV-2 Omicron semble être moins efficace que la variante Delta pour contrarier la réponse IFN de la cellule hôte, une propriété qui semble être unique à la variante Omicron.
Jusqu’à présent, il existe des rapports mitigés sur les résultats chez les patients COVID-19 traités avec différents IFN. L’étude actuelle présente les IFN comme une option prometteuse pour le traitement des patients infectés par la variante Omicron.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
