Les modifications du microbiome intestinal ont été impliquées dans diverses maladies, notamment le diabète de type 2, l’obésité et les maladies inflammatoires de l’intestin. Aujourd'hui, une équipe de chercheurs du Broad Institute du MIT et de Harvard, ainsi que du Massachusetts General Hospital, ont découvert que les microbes présents dans l'intestin pouvaient également affecter les maladies cardiovasculaires. Dans une étude publiée dans Cellulel'équipe a identifié des espèces spécifiques de bactéries qui consomment du cholestérol dans l'intestin et peuvent contribuer à réduire le taux de cholestérol et le risque de maladie cardiaque chez l'homme.
Les membres du laboratoire de Ramnik Xavier, de la plateforme Metabolomics de Broad et ses collaborateurs ont analysé les métabolites et les génomes microbiens de plus de 1 400 participants à la Framingham Heart Study, un projet de plusieurs décennies axé sur les facteurs de risque de maladies cardiovasculaires. L'équipe a découvert que des bactéries appelées Oscillibactérie absorbent et métabolisent le cholestérol de leur environnement, et que les personnes transportant des taux plus élevés de microbes dans leur intestin avaient des taux de cholestérol plus faibles. Ils ont également identifié le mécanisme utilisé par les bactéries pour décomposer le cholestérol. Les résultats suggèrent que des interventions qui manipulent le microbiome de manière spécifique pourraient un jour contribuer à réduire le cholestérol chez les humains. Les résultats jettent également les bases d’enquêtes plus ciblées sur la manière dont les modifications du microbiome affectent la santé et la maladie.
« Notre recherche intègre les résultats de sujets humains avec une validation expérimentale pour garantir que nous obtenons des informations mécanistiques exploitables qui serviront de points de départ pour améliorer la santé cardiovasculaire », a déclaré Xavier, membre principal de l'institut, directeur du programme d'immunologie et co-directeur. du programme des maladies infectieuses et du microbiome du Broad. Il est également professeur à la Harvard Medical School et au Massachusetts General Hospital.
Le chercheur postdoctoral Chenhao Li et le chercheur Martin Stražar, tous deux travaillant dans le laboratoire de Xavier, ont été les co-premiers auteurs de l'étude.
Indices de cholestérol
Au cours de la dernière décennie, d'autres chercheurs ont découvert des liens entre la composition du microbiome intestinal et des éléments des maladies cardiovasculaires, tels que les triglycérides et le taux de sucre dans le sang après un repas. Mais les scientifiques n’ont pas été en mesure de cibler ces liens avec les thérapies, en partie parce qu’ils ne comprennent pas complètement les voies métaboliques dans l’intestin.
Dans la nouvelle étude, l’équipe Broad a acquis une image plus complète et plus détaillée de l’impact des microbes intestinaux sur le métabolisme. Ils ont combiné le séquençage métagénomique, qui dresse le profil de tout l’ADN microbien d’un échantillon, avec la métabolomique, qui mesure les niveaux de centaines de métabolites connus et de milliers de métabolites inconnus. Ils ont utilisé ces outils pour étudier des échantillons de selles de la Framingham Heart Study.
Les résultats du projet soulignent l’importance de données patient conservées et de haute qualité. Cela nous a permis de noter des effets très subtils et difficiles à mesurer et d'en suivre directement. »
Martin Stražar, chercheur
L'approche a révélé plus de 16 000 associations entre les microbes et les traits métaboliques, dont une particulièrement forte : les personnes possédant plusieurs espèces de bactéries du Oscillibactérie Le genre avait des taux de cholestérol inférieurs à ceux qui manquaient de bactéries. Les chercheurs ont découvert que les espèces du Oscillibactérie genre étaient étonnamment abondants dans l’intestin, représentant en moyenne 1 bactérie sur 100.
Les chercheurs ont ensuite voulu comprendre la voie biochimique utilisée par les microbes pour décomposer le cholestérol. Pour ce faire, ils devaient d’abord cultiver l’organisme en laboratoire. Heureusement, le laboratoire a passé des années à collecter des bactéries à partir d'échantillons de selles pour créer une bibliothèque unique comprenant également Oscillibactérie.
Après avoir cultivé avec succès la bactérie, l’équipe a utilisé la spectrométrie de masse pour identifier les sous-produits les plus probables du métabolisme du cholestérol chez la bactérie. Cela leur a permis de déterminer les voies utilisées par les bactéries pour réduire le taux de cholestérol. Ils ont découvert que les bactéries transformaient le cholestérol en produits intermédiaires qui pouvaient ensuite être décomposés par d’autres bactéries et excrétés par l’organisme. Ensuite, l’équipe a utilisé des modèles d’apprentissage automatique pour identifier les enzymes candidates responsables de cette conversion biochimique, puis a détecté ces enzymes et produits de dégradation du cholestérol spécifiquement dans certains Oscillibactérie dans le laboratoire.
L'équipe a découvert une autre espèce bactérienne intestinale, Eubacterium coprostanoligenes, cela contribue également à réduire le taux de cholestérol. Cette espèce est porteuse d’un gène dont les scientifiques avaient précédemment montré qu’il était impliqué dans le métabolisme du cholestérol. Dans le nouveau travail, l'équipe a découvert que Eubactérie pourrait avoir un effet synergique avec Oscillibactérie sur les niveaux de cholestérol, ce qui suggère que de nouvelles expériences étudiant des combinaisons d’espèces bactériennes pourraient aider à faire la lumière sur la manière dont différentes communautés microbiennes interagissent pour affecter la santé humaine.
Messages microbiens
La grande majorité des gènes du microbiome intestinal humain reste non caractérisé, mais l’équipe est convaincue que leur succès dans l’identification des enzymes métabolisant le cholestérol ouvre la voie à la découverte d’autres voies métaboliques similaires influencées par les microbes intestinaux, qui pourraient être ciblées thérapeutiquement.
« Il existe de nombreuses études cliniques qui tentent de réaliser des études sur le transfert du microbiome fécal sans vraiment comprendre comment les microbes interagissent entre eux et avec l'intestin », a déclaré Li. « J'espère qu'en prenant du recul en nous concentrant d'abord sur un bug ou un gène particulier, nous obtiendrons une compréhension systématique de l'écologie intestinale et proposerons de meilleures stratégies thérapeutiques, comme cibler un ou quelques bugs. »
« En raison du grand nombre de gènes aux fonctions inconnues dans le microbiome intestinal, il existe des lacunes dans notre capacité à prédire les fonctions métaboliques », a ajouté Li. « Nos travaux mettent en évidence la possibilité que des voies supplémentaires du métabolisme des stérols puissent être modifiées par les microbes intestinaux. Il y a potentiellement de nombreuses nouvelles découvertes à faire qui nous rapprocheront d'une compréhension mécaniste de la façon dont les microbes interagissent avec l'hôte. »