Dans un article récent publié dans la revue Celluleles chercheurs ont trouvé de l’acide désoxyribonucléique (ADN) fongique et des cellules en faible abondance dans de nombreux cancers humains, avec des variations dépendantes du type de cancer dans la composition de la communauté fongique et les interactions fongiques-bactériomes.
Étude : Les analyses pan-cancer révèlent des écologies fongiques spécifiques au type de cancer et des interactions bactériomes. Crédit d’image : Kateryna Kon/Shutterstock
Sommaire
Arrière plan
Des études ont montré que les tumeurs ont des communautés spatialement hétérogènes, intracellulaires et polymicrobiennes. Sepich-Poore et al. ont montré que les limitations en nutriments dans le microenvironnement tumoral (TME) et les antibiotiques induisent des pressions de sélection qui affectent les compositions de cellules fongiques-bactériennes-cancer-immunes.
Les champignons semblent être des agents pathogènes opportunistes importants qui façonnent l’immunité de l’hôte et infectent les patients atteints de cancer ; cependant, ils sont sous-étudiés. On ne sait pas non plus s’ils pourraient faire partie de microbiomes polymorphes représentant le cancer. Cela a fourni suffisamment de motivation pour explorer l’évolution clonale du cancer en tant que processus multi-espèces et caractériser le mycobiome pancancer. De plus, étant donné que les bactéries et les champignons partagent des relations symbiotiques et antagonistes dans la nature, l’étude de leurs interactions dans les tumeurs pourrait également potentiellement fournir des performances de diagnostic synergiques pour des cancers spécifiques.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont profilé l’ADN fongique dans deux grandes cohortes d’échantillons de cancer, les cohortes Weizmann (WIS) et Cancer Genome Atlas (TCGA). Ils ont examiné des patients atteints de 35 cancers différents, obtenu 17 401 échantillons de tissus, de sang et de plasma de patients et ont procédé à la caractérisation de leur mycobiome cancéreux.
La cohorte WIS comprenait 1 183 échantillons de tumeurs fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) ou congelés et des tissus adjacents normaux [(NAT); often paired)] à partir de huit types de tissus extraits du poumon, du mélanome, de l’ovaire, du sein, du côlon, du cerveau, de l’os et du pancréas, ainsi que du tissu mammaire normal non cancéreux. La deuxième cohorte comprenait des données de séquençage du génome entier (WGS) et de séquençage de l’acide ribonucléique (ARN-seq).
L’équipe a examiné tous les échantillons de cancer pour la présence fongique et les a caractérisés en utilisant le séquençage de l’amplicon de l’espaceur transcrit interne 2 (ITS2). En outre, ils ont quantifié l’ADN fongique à l’aide de la réaction en chaîne par polymérase quantitative (qPCR) du gène ribosomal fongique 5.8S dans un sous-ensemble aléatoire de la cohorte WIS comprenant 261 échantillons de tumeurs et 137 échantillons de contrôle négatif. En outre, l’équipe a comparé les données de présence (ou d’absence) de champignons à différents niveaux taxonomiques pour estimer les informations intradomaines mutuelles normalisées pour la cohorte WIS.
Des études ont montré que les bactériomes, les immunomes et les mycobiomes démontrent une spécificité de type cancer. Il est donc probable que les clusters fongiques multi-domaines varient selon les types de cancer. L’équipe a comparé les genres fongiques et bactériens qui se chevauchent dans le WIS dans le TCGA à l’aide d’une méthode de réseau neuronal précédemment développée pour estimer les cooccurrences microbiome-métabolite.
L’équipe a également testé si les mycotypes étaient associés aux réponses immunitaires, C1 à C6, précédemment identifiées chez les patients TCGA et à la survie des patients. En outre, ils ont déterminé si l’apprentissage automatique (ML) discriminait les mycobiomes entre et au sein des types de cancer. Enfin, les chercheurs ont appliqué des tests d’abondance différentielle (DA) et ML entre les mycobiomes tumoraux de stade I et IV.
Résultats de l’étude
Toutes les tumeurs testées avaient des charges fongiques plus élevées que les témoins négatifs, mais les charges fongiques différaient selon les types de tumeurs, avec les charges d’ADN fongique les plus élevées dans les cancers du sein et des os. L’amplicon ITS2 et le séquençage ont également trouvé plus de lectures fongiques dans tous les types de tumeurs que dans les témoins négatifs. Notamment, les tumeurs du côlon et du poumon avaient une charge fongique nettement plus élevée que la NAT. Les chercheurs ont noté une tendance similaire dans les tumeurs du sein par rapport au NAT et aux tissus normaux.
Par rapport aux bactériomes appariés, les champignons spécifiques aux tumeurs avaient des diversités et des abondances plus faibles. Fait intéressant, bien que des champignons soient présents dans tous les types de cancer examinés, toutes les tumeurs n’ont pas montré de signal fongique positif. Cependant, l’imagerie a révélé que la plupart des champignons étaient intracellulaires, comme les bactéries intratumorales. De plus, la richesse en Mycobiome était plus faible pour la cohorte WIS (amplicon) que pour la cohorte TCGA (shotgun métagénomique). Fait intéressant, quatre des sept cancers partagés par WIS et TCGA ont montré des corrélations positives significatives entre la richesse fongique et bactérienne intratumorale.
Contrairement aux bactéries, il existe une pénurie de génomes fongiques publiés qui limitent l’inférence du contenu génétique à partir des données d’amplicon. De plus, les faibles abondances fongiques dans les tumeurs rendent leur caractérisation fonctionnelle plus difficile. Cependant, les résultats de l’étude ont mis en évidence Malassezia globosa, une espèce fongique qui favorise l’oncogenèse pancréatique. Les chercheurs ont également noté des corrélations substantielles entre certaines espèces fongiques et d’autres paramètres, tels que l’âge, les sous-types de tumeurs et la réponse immunothérapeutique. Cependant, les chercheurs n’ont pas pu déterminer la nature précise de ces associations.
Les chercheurs ont observé des corrélations positives entre les microbiomes et les mycobiomes dans plusieurs cancers. Cependant, leurs diversités, abondances et cooccurrences variaient selon le type de cancer. Cela soulève la possibilité que les TME, contrairement à l’intestin, puissent être un espace non compétitif pour la colonisation microbienne, que les chercheurs ont qualifié de phénotype « permissif ». Ils ont qualifié ces grappes distinctes de champignons-bactéries-immunes entraînées par des cooccurrences fongiques de mycotypes. Par exemple, le cancer du sein présentait les cooccurrences champignons-bactéries les plus importantes (96,5 %), avec Aspergillus et Malassezia comme hubs.
Des analyses non supervisées ont révélé trois mycotypes, à savoir, F1 (Malassezia-Ramularia-Trichosporon), F2 (Aspergillus-Candida) et F3 (multi-genres, y compris Yarrowia). Fait intéressant, les log-ratios des mycotypes variaient selon les types de cancer TCGA et WIS. Six des neuf rapports logarithmiques TCGA entre les domaines étaient significativement corrélés (par exemple, F1/F2 fongique vs F1/F2 bactérienne), suggérant des changements similaires au sein d’écologies multi-domaines parmi divers cancers humains et validant les cooccurrences inférées. En outre, les rapports logarithmiques des cellules immunitaires coexistant avec les champignons en grappes F1, F2 ou F3 distinguaient les sous-types de réponse immunitaire.
Les mycotypes pancancer d’origine fongique avaient des réponses immunitaires distinctes qui stratifiaient la survie des patients. Bien que rares, ces champignons étaient immunologiquement puissants, analogues aux cellules à mort programmée (PD) 1+ en immunothérapie. Les associations de champignons avec des paramètres cliniques pourraient permettre la détection de cancers à un stade précoce, soutenant leur utilité clinique en tant que biomarqueurs potentiels et cibles thérapeutiques. Enfin, les tests DA ont révélé des champignons spécifiques au stade du cancer pour les cancers de l’estomac, du rectum et du rein parmi les échantillons d’ARN-seq, tandis que les données ML ont soutenu la différenciation des stades du cancer de l’estomac et du rein.
conclusion
L’étude a fourni la première analyse des mycobiomes plasmatiques dans les cancers à un stade précoce. Les chercheurs ont détecté des champignons dans 35 types de cancer, et la plupart des champignons étaient intracellulaires dans les cellules cancéreuses et immunitaires, analogues aux bactéries intratumorales. Bien qu’ils n’aient pas pu localiser les sources de champignons dérivés du plasma sans cellules, ces espèces pourraient aider à diagnostiquer le cancer à ses débuts. De plus, ils ont détecté de multiples écologies fongiques-bactériennes-immunes à travers les tumeurs. Curieusement, les champignons intratumoraux ont stratifié les résultats cliniques, y compris la réponse immunothérapeutique.
