La dexaméthasone a été mise en évidence comme un médicament efficace contre la maladie à coronavirus sévère 2019 (COVID-19) depuis les premiers stades de la pandémie, étant plus puissante avec une demi-vie plasmatique plus longue que le cortisol glucocorticoïde endogène. La mortalité des patients recevant une assistance respiratoire mécanique est inférieure d’environ un tiers lorsque le patient reçoit de la dexaméthasone, et inférieure d’un cinquième chez les patients recevant de l’O.2 supplémentation sans support mécanique, indiquant une infection modérée par le SRAS-CoV-2, tandis que les cas bénins de COVID-19 ne tirent aucun avantage de la dexaméthasone.
Fait intéressant, pour d’autres maladies présentant des symptômes respiratoires par ailleurs similaires, telles que la grippe, la pneumonie ou la septicémie bactérienne, la dexaméthasone est contre-indiquée, les puissants effets anti-inflammatoires et immunosuppresseurs du glucocorticoïde aggravant les infections.
Les mécanismes possibles qui font de la dexaméthasone un médicament efficace contre l’infection sévère par le SRAS-CoV-2 sont étudiés dans une nouvelle étude récemment publiée dans le Revue internationale des sciences moléculaires. Les auteurs de l’article avancent l’hypothèse que l’infection par le SRAS-CoV-2 induit une insensibilité cellulaire spécifique aux glucocorticoïdes, peut-être comme résultat non intentionnel du cycle de réplication virale.
Glucocorticoïdes
Les glucocorticoïdes génèrent des effets suppressifs divers et puissants sur le système immunitaire global, exerçant généralement un effet anti-inflammatoire en régulant à la baisse la production de molécules pro-inflammatoires telles que l’interleukine. Ils peuvent également améliorer la clairance des antigènes étrangers et des cellules mortes des zones d’inflammation en stimulant la phagocytose des macrophages et supprimeraient l’immunité cellulaire tout en stimulant l’immunité humorale en modulant la production de cytokines.
Bien que la suppression d’une réponse immunitaire dommageable par les glucocorticoïdes puisse être bénéfique, elle ne fait rien pour empêcher la réplication virale et, en fait, entrave la capacité de l’hôte à combattre l’infection. Cependant, la charge virale du SRAS-CoV-2 diminue sous l’administration de dexaméthasone dans les cas graves. La théorie dominante est donc que les médicaments semblent efficaces pour traiter le COVID-19 non seulement en raison de la diminution de l’inflammation des organes ressentie par les personnes recevant de la dexaméthasone, mais également en raison de certaines propriétés thérapeutiques supplémentaires provoquées uniquement pendant l’infection par le SRAS-CoV-2.
Insensibilité aux glucocorticoïdes
Une insensibilité aux glucocorticoïdes a été notée spécifiquement dans les cellules infectées par le SRAS-CoV-2, et un état similaire a été signalé dans certaines autres infections virales. Le groupe déclare que le SRAS-CoV-2 induit probablement une résistance fortuite aux glucocorticoïdes pendant le processus de déplacement des fonctions cellulaires de l’hôte vers sa propre réplication, et tout en entreprenant le processus de modulation du système immunitaire inné.
Ceci est étayé par des observations selon lesquelles l’infection par le SRAS-CoV-2 active les facteurs de transcription NFκB et AP-1 dans les cellules hôtes, qui sont connus pour supprimer l’activité des récepteurs des glucocorticoïdes. De plus, les facteurs d’interféron en aval sont activés par le SRAS-CoV-2 qui partagent un coactivateur avec les récepteurs des glucocorticoïdes, ce qui signifie qu’ils pourraient être épuisés par les processus causés par le virus avant de pouvoir être utilisés.
Un certain nombre d’autres théories ont été proposées pour expliquer l’effet bénéfique apparent de la dexaméthasone contre le COVID-19, contrairement à d’autres maladies similaires. Le cortisol est sécrété dans le cadre de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, et il a été suggéré qu’une activation insuffisante de ce système pourrait entraîner un COVID-19 sévère, et que par conséquent la supplémentation de la fonction immunosuppressive du cortisol endogène est la raison de le bénéfice observé. Une régénération pulmonaire améliorée a également été suggérée, car les glucocorticoïdes sont connus pour avoir un effet positif sur les surfactants pulmonaires et la maturation pulmonaire. De plus, les cellules pulmonaires particulières que le SRAS-CoV-2 favorise sont particulièrement résistantes aux glucocorticoïdes, ce qui peut expliquer en partie la différence observée entre COVID-19 et la grippe dans la réponse aux glucocorticoïdes.
Conclusion
Les glucocorticoïdes sont efficaces pour supprimer l’inflammation dans d’autres maladies infectieuses, bien qu’ils suppriment mal l’invasion et la réplication des agents pathogènes. Dans le cas du SRAS-CoV-2, cependant, les systèmes de signalisation des glucocorticoïdes intracellulaires sont fortement interconnectés avec le cycle de vie du virus. L’infection avancée par le SRAS-CoV-2 supprime l’immunité cellulaire innée et induit l’arrêt du cycle cellulaire pour faciliter une meilleure réplication virale et, ce faisant, module les actions intracellulaires des récepteurs des glucocorticoïdes.
En rendant les cellules hôtes moins sensibles à la dexaméthasone, le SRAS-CoV-2 peut empêcher le glucocorticoïde de supprimer autant l’immunité des cellules hôtes, tout en lui permettant de supprimer l’inflammation dans les régions non infectées. Il a été démontré que l’administration d’interféron présente des effets synergiques avec la dexaméthasone contre le SRAS-CoV-2, et des études approfondies seront nécessaires pour révéler la combinaison optimale de synchronisation et de dosage compte tenu des effets antagonistes de chaque médicament.