Dans une étude récente publiée dans La nature, les chercheurs ont formé l’initiative de génétique hôte de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) pour compiler une méta-analyse d’association à l’échelle du génome de 60 études de 25 pays. L’étude a englobé environ 125 584 cas de COVID-19 et des données provenant de plus de 2,5 millions de populations témoins.
Sommaire
Arrière plan
L’expansion de la recherche génomique pour inclure des participants du monde entier pourrait permettre des tests pour déterminer si l’effet des variantes génétiques liées au COVID-19 est nettement différent selon les groupes d’ascendance. L’augmentation de la taille et de la diversité des échantillons est essentielle pour comprendre l’architecture génétique humaine du COVID-19.
À propos de l’étude
La méta-analyse de l’étude a couvert trois phénotypes de COVID-19 :
(1) les personnes gravement malades qui sont décédées ou qui ont nécessité une assistance respiratoire pendant l’hospitalisation
(2) les personnes hospitalisées en raison de symptômes associés à l’infection ; et
(3) tous les cas de COVID-19 signalés, quels que soient les symptômes
La première cohorte d’étude comprenait 9376 cas au total, dont les nouveaux cas et les témoins étaient respectivement de 3197 et 1 776 645. Les deuxième et troisième cohortes comptaient respectivement 25 027 et 125 584 cas au total et 11 386 et 76 022 nouveaux cas. Les groupes témoins comptaient 2 836 272 et 2 575 347 individus dans les deuxième et troisième cohortes.
L’équipe a développé un modèle bayésien pour catégoriser les locus génétiques sur la base des modèles d’association de trois phénotypes COVID-19 examinés dans l’étude. Ils ont également réalisé une étude d’association à l’échelle du phénome pour comprendre les mécanismes biologiques potentiels régissant les 23 locus significatifs à l’échelle du génome. De plus, les chercheurs ont examiné les gènes causaux candidats de plusieurs de ces locus. En outre, ils ont appliqué la randomisation mendélienne (MR) pour déduire des relations causales potentielles entre les phénotypes liés au COVID-19 et leurs traits génétiquement corrélés.
Résultats de l’étude
L’étude a mis en évidence 23 loci significatifs à l’échelle du génome, dont 20 locus sont restés substantiels même après correction pour les tests multiples en tenant compte du nombre de phénotypes testés. Alors que tous ces locus de gènes ont montré la montée en puissance attendue de la signification statistique, un seul locus (rs72711165) n’a pas reproduit les effets entre l’analyse précédente et l’analyse actuelle.
Alors que 16 loci augmentaient> 99% de probabilité postérieure de risque d’hospitalisation au COVID-19, sept loci ont influencé la sensibilité à l’infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). Curieusement, six des 23 loci ont eu un effet hétérogène significatif d’une étude à l’autre, avec une valeur P pour l’hétérogénéité de <2,2 × 10−3. Cependant, seul Forkhead Box P4 (loci FOXP4 a montré un effet hétérogène significativement différent entre les groupes d’ascendance continentale. Pourtant, même au locus FOXP4, tous les groupes d’ascendance ont montré une estimation de la taille de l’effet positif. En effet, des facteurs tels que la variable COVID- 19 définition de la gravité en raison de seuils variables pour les tests et l’hospitalisation, plutôt que des différences entre les ancêtres, justifie l’hétérogénéité observée entre les études dans les tailles d’effet entre les études.
L’analyse MR multivariée a révélé que l’indice de masse corporelle était à l’origine d’une association causale de responsabilité au diabète de type 2 sur les phénotypes COVID-19.
conclusion
En doublant la taille des cas, l’étude a ajouté 11 nouveaux loci significatifs à l’échelle du génome, y compris la protéine de surfactant D (SFTPD), la mucine 5B (MUC5B) et l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), qui ont révélé des informations convaincantes concernant le SARS-CoV- 2 infection et gravité du COVID-19.
Le SFTPD se lie à la sous-unité S1 de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 et inhibe la liaison au récepteur ACE2, protégeant ainsi les poumons contre l’infection par le SRAS-CoV-2. Les résultats de l’étude ont souligné que sa variante faux-sens rs721917:A>G (p.Met31Thr) augmente les risques d’hospitalisation (OR = 1,06) et de maladie pulmonaire obstructive chronique (OR = 1,08). À l’inverse, le variant du promoteur MUC5B rs35705950:G>T était protecteur contre l’hospitalisation (OR = 0,83). Il prévient également les décès chez les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique (IPF).
Les auteurs ont constaté que la variante ACE2 rs190509934:T>C était associée à une sensibilité réduite au COVID-19 (OR = 0,69). Cette variante est dix fois plus fréquente dans les populations sud-asiatiques que dans les populations européennes, démontrant l’importance de la diversité dans la découverte de variantes.
