Dans une interview complète de la presse génomique publiée dans Médecine du cerveauLe Dr Michael C. Oldham partage son parcours non conventionnel de l'exécutif de la publicité à la neuroscientifique informatique et ses contributions révolutionnaires à la compréhension de l'architecture cellulaire et moléculaire du cerveau humain grâce à une analyse de coexpression des gènes.
Sommaire
De l'avenue Madison aux neurosciences moléculaires
Le chemin du Dr Oldham vers les neurosciences était tout sauf direct. Après avoir obtenu son diplôme de l'Université Duke à l'âge de 20 ans avec un accent pré-médié, il s'est retrouvé incapable de s'engager à l'école de médecine, reconnaissant qu'il n'avait pas le désir intrinsèque de traiter les patients. Après un passage dans l'industrie de la publicité de San Francisco pendant le boom des points-com, sa fascination pour l'évolution du langage humain et ce qui distingue le cerveau humain de ceux de nos parents de primates les plus proches l'ont ramené au monde universitaire.
« Les changements génétiques qui ont donné naissance au cerveau humain moderne étaient le catalyseur de la vie tel que nous le connaissons », réfléchit au Dr Oldham dans l'interview. Cette question fondamentale l'a conduit à poursuivre un doctorat à l'UCLA, où il ferait des découvertes qui continueraient de façonner la recherche sur les neurosciences aujourd'hui.
Analyse du réseau de coexpression du gène pionnier
En collaboration avec le Dr Dan Geschwind à l'UCLA et le biostatisticien Dr Steve Horvath, le Dr Oldham a effectué la première analyse à l'échelle du génome de la covariation transcriptionnelle dans le cerveau humain. Son moment Eureka est venu quand il a réalisé que les modèles récurrents d'activité génique dans les échantillons de cerveau correspondaient à des signatures transcriptionnelles de différents types de cellules.
« La variation de la composition cellulaire des échantillons de tissus en vrac devrait inévitablement conduire la covariation des marqueurs pour différents types de cellules », explique le Dr Oldham. Cette perspicacité, publiée dans Nature Neuroscience en 2008, a démontré comment l'analyse de la coexpression des gènes pourrait révéler des marqueurs optimaux des types de cellules et des états – un principe qui forme toujours la thèse centrale de son laboratoire à l'UCSF.
L'approche, connue sous le nom d'analyse du réseau de coexpression des gènes pondérées (WGCNA), est devenue une technique de pierre angulaire dans la recherche génomique. Contrairement à l'analyse de l'expression différentielle traditionnelle qui compare les gènes individuels entre les cohortes, la WGCNA identifie des modèles robustes de l'activité des gènes coordonnées dans les systèmes biologiques. Cette méthodologie s'est révélée particulièrement puissante pour comprendre les tissus complexes comme le cerveau, où plusieurs types de cellules interagissent de manière complexe.
De l'évolution du cerveau aux tumeurs cérébrales
Les premières recherches du Dr Oldham se sont concentrées sur l'analyse des modèles d'activité génique dans le cerveau des humains et d'autres espèces. Ces efforts ont identifié des changements d'expression génique fonctionnellement significatifs dans la glie radiale humaine (Nature, 2014), les interneurones (Cerebral Cortex, 2018) et les astrocytes (Nature Neuroscience, 2018), tout en introduisant de nouvelles méthodes d'agrégation et de comparaison des modèles d'activité génique parmi les systèmes biologiques.
Plus récemment, son objectif de recherche est passé de l'étude de ce qui rend les cerveaux humains uniques pour s'attaquer à l'une des maladies les plus difficiles de la médecine: les gliomes malins. En tant que membre du corps professoral du Département de chirurgie neurologique de l'UCSF et du Centre des tumeurs cérébrales, il applique ses approches de calcul à ces tumeurs cérébrales notoirement hétérogènes.
Son équipe a analysé les modèles d'activité génique de plus de 17 000 échantillons de cerveau humain, dont environ 10 000 échantillons de gliome malins normaux et 7 000. Cette entreprise massive a conduit au développement d'Omicon (Theomicon.ucsf.edu), une plate-forme conçue pour rendre les modèles d'activité génique dans ces ensembles de données complexes accessibles à la communauté de recherche plus large. La ressource contient plus de 100 000 modules de coexpression de gènes qui ont été largement caractérisés via une analyse d'enrichissement avec des milliers d'ensembles de gènes organisés, offrant aux chercheurs dans le monde des informations sans précédent sur la fonction du cerveau et le dysfonctionnement.
En comparant les schémas d'activité des gènes entre les cerveaux humains normaux et les gliomes malins, le Dr Oldham et son équipe penchent des changements moléculaires hautement reproductibles dans des types cellulaires spécifiques du microenvironnement du gliome, y compris les cellules vasculaires et les neurones. Ces signatures moléculaires offrent des opportunités pour développer de nouveaux biomarqueurs et des stratégies de traitement ciblées pour les patients atteints de gliome. Par exemple, les marqueurs de la surface cellulaire du système vasculaire du gliome fournissent un «code postal» moléculaire potentiel pour cibler les gliomes via la circulation sanguine.
Confronter la crise de reproductibilité
Au-delà de ses recherches primaires, le Dr Oldham est de plus en plus préoccupé par ce qu'il décrit comme la crise de la reproductibilité de la science. « Si la plupart des résultats que nous travaillons pour produire ne peuvent pas être reproduits, quel est le point? » Demande-t-il, soulignant un défi qui s'étend bien au-delà des neurosciences.
Sa réponse a été de jouer un rôle de leadership pour résoudre ces problèmes systémiques. En tant que vice-présidente du Comité du Sénat académique de l'UCSF sur la bibliothèque et la communication savante, il a lancé un groupe de travail PAN-UCSF sur les données de recherche et la normalisation des métadonnées. Bien que le sujet puisse sembler technique, le Dr Oldham souligne son importance critique: ces normes sont des conditions essentielles essentielles pour une science plus ouverte et reproductible, une représentation des connaissances biomédicales plus précise et une collaboration plus efficace.
« Bien qu'il existe de nombreux facteurs qui affectent la reproductibilité des résultats de la recherche publiés, il n'y a aucune raison en principe pourquoi l'analyse des données ne devrait pas être complètement reproductible », note le Dr Oldham. « En normalisant la façon dont nous emballons et décrivons nos données de recherche, nous pouvons accélérer la découverte et l'analyse des données, y compris l'utilisation de l'intelligence artificielle. Plus généralement, les packages de données standardisés avec des identifiants persistants peuvent servir de blocs de construction pour une infrastructure de nouvelles technologies pour moderniser la communication universitaire autour de l'analyse reproductible des données. »
Le côté humain de la découverte scientifique
L'entretien révèle des idées personnelles qui ont façonné la trajectoire de carrière du Dr Oldham. Sa décision de passer deux années supplémentaires à des études supérieures après sa première publication majeure – un choix considéré comme des «noix» – résultant dans un deuxième article encore plus percutant qui a assuré sa sélection en tant que boursier de la faculté de Sandler UCSF. Cette position prestigieuse lui a fourni une indépendance et un financement immédiats pour établir son propre laboratoire.
Lorsqu'il n'avançait pas les neurosciences, le Dr Oldham peut être trouvé sur les sentiers du comté de Marin, où il vit, marchant souvent seul et perdu dans ses pensées. Il maintient des amitiés étroites de ses jours de publicité à San Francisco, adhérant à leur devise: « ABC (toujours célébrer!). »
Pour l'avenir, le Dr Oldham considère l'intégration des données multi-échelles et multimodales comme cruciale pour comprendre la complexité cérébrale. Il préconise des stratégies de production de données standardisées qui tirent parti de l'automatisation robotique afin de générer des ensembles de données reproductibles à grande échelle. Le Dr Oldham estime également que les neuroscientifiques doivent «basculer le commutateur» de l'analyse descriptive des systèmes biologiques à une analyse prédictive à l'aide de modèles statistiques. « Il y a une grande différence entre décrire ce que vous pensez qu'un ensemble de données signifie par rapport à prédire ce que vous verrez dans le prochain ensemble de données », dit-il.
L'interview de la presse génomique du Dr Michael C. Oldham fait partie d'une série plus grande appelée Innovators & Ideas qui met en évidence les personnes derrière les percées scientifiques les plus influentes d'aujourd'hui. Chaque interview de la série propose un mélange de recherches de pointe et de réflexions personnelles, offrant aux lecteurs une vue complète des scientifiques qui façonnent l'avenir. En combinant un accent sur les réalisations professionnelles avec des informations personnelles, ce style d'interview invite à un récit plus riche qui engage et éduque les lecteurs. Ce format fournit un point de départ idéal pour les profils qui explorent l'impact du scientifique sur le terrain, tout en abordant des thèmes humains plus larges. Plus d'informations sur les leaders de la recherche et les stars montantes présentées dans nos innovateurs et nos idées – Genomic Press Interview Series se trouvent dans notre site Web de publications: https://genomicpress.kglmeridian.com/.
