Des millions de personnes prennent de la metformine, un médicament contre le diabète de type 2 qui abaisse la glycémie. Il a également été démontré que le « médicament miracle » ralentit la croissance du cancer, améliore les résultats du COVID et réduit l’inflammation. Mais jusqu’à présent, les scientifiques ont été incapables de déterminer exactement comment le médicament agit.
Une nouvelle étude de Northwestern Medicine a fourni des preuves directes chez la souris que le médicament coupe de manière réversible l'approvisionnement énergétique de la cellule en interférant avec les mitochondries, souvent appelées la « centrale électrique » de la cellule, pour abaisser les niveaux de glucose.
Plus précisément, la metformine bloque une partie spécifique de la machinerie de production d'énergie de la cellule appelée complexe mitochondrial I. Ce faisant, le médicament peut cibler les cellules qui peuvent contribuer à la progression de la maladie sans causer de dommages importants aux cellules normales et saines.
L'étude sera publiée le 18 décembre dans la revue Avancées scientifiques.
« Cette recherche nous permet de mieux comprendre le fonctionnement de la metformine », a déclaré l'auteur correspondant Navdeep Chandel, David W. Cugell, MD, professeur de médecine (pneumologie et soins intensifs), chercheur de l'Initiative Chan Zuckerberg et professeur de biochimie et génétique moléculaire à la Feinberg School of Medicine de la Northwestern University. Le premier auteur de l'étude est Colleen Reczek, professeur adjoint de recherche en médecine (médecine pulmonaire et soins intensifs) à Feinberg.
Cette recherche fait progresser considérablement notre compréhension du mécanisme d’action de la metformine. Alors que des millions de personnes prennent de la metformine, comprendre son mécanisme exact reste un mystère. Cette étude aide à expliquer que la metformine abaisse la glycémie en interférant avec les mitochondries dans les cellules. »
Navdeep Chandel, David W. Cugell, MD, professeur de médecine, École de médecine Feinberg de l'Université Northwestern
La metformine est utilisée comme traitement du diabète depuis plus de 60 ans. Ce médicament relativement peu coûteux, dérivé de composés présents dans la plante lilas française, constitue la première ligne de défense pour de nombreux patients atteints de diabète de type 2 dans le monde, a déclaré Chandel. Aux États-Unis, certains patients le prennent avec d'autres médicaments comme les nouveaux médicaments contre le diabète et la perte de poids – ; des sémaglutides comme Ozempic ou Mounjaro.
Les scientifiques ont de nombreuses théories sur l'effet de la metformine sur les cellules, mais ces théories sont souvent fondées sur des recherches menées dans des domaines distincts et n'ont fourni que des preuves indirectes pour étayer leurs hypothèses, a déclaré Chandel.
« Chaque année, il y a un nouveau mécanisme, une nouvelle cible pour la metformine, et les années suivantes, les gens en débattent et ne parviennent pas à un consensus », a déclaré Chandel.
Parce que la metformine nécessite un transporteur pour accéder à l'intérieur des cellules – ; où vivent les mitochondries – ; elle n’affecte qu’une poignée de types de cellules, principalement dans l’intestin, le foie et les reins. Pour tester le rôle du complexe mitochondrial I dans la réduction du glucose, Reczek a créé des souris génétiquement modifiées pour exprimer une enzyme de levure (NDI1) qui imite le complexe mitochondrial I mais résiste à l'inhibition de la metformine.
Ils ont comparé les niveaux de glucose sanguin chez des souris avec et sans metformine, et avec ou sans la protéine NDI1 de levure exprimée. Les taux de glucose chez les souris témoins ont diminué lors de l'administration de metformine. En revanche, les souris exprimant NDI1 ont amélioré la réduction des taux de glucose par la metformine, ce qui indique que la metformine cible le complexe mitochondrial I pour réduire les taux de glucose.
« Les souris exprimant NDI1 n'étaient pas complètement résistantes à ses effets hypoglycémiants, ce qui suggère que la metformine pourrait également cibler d'autres voies dans une certaine mesure, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires », a déclaré Chandel.
Auparavant, le groupe Chandel avait utilisé NDI1 pour démontrer que les effets anticancéreux de la metformine dans les cellules qui expriment le transporteur de la metformine étaient également dus à l'inhibition du complexe mitochondrial I dans les cellules cancéreuses.
De plus, l'un des co-auteurs de la présente étude, le Dr Scott Budinger, chef des soins pulmonaires et intensifs au département de médecine de Feinberg, a déjà montré avec Chandel que la metformine peut diminuer l'inflammation induite par la pollution chez la souris en interférant avec complexe mitochondrial I.
« Nous pensons que les divers effets de la metformine sur la diminution des niveaux de glucose, la diminution de l'inflammation et ses effets anticancéreux potentiels pourraient, en partie, s'expliquer par l'inhibition du complexe mitochondrial I », a déclaré Chandel. « Éventuellement, d'autres devront corroborer notre idée de l'inhibition du complexe mitochondrial I en tant que mécanisme unificateur pour expliquer comment la metformine pourrait améliorer la santé des humains. »
