La lésion pulmonaire aiguë (ALI) est une affection clinique critique caractérisée par une inflammation diffuse du parenchyme pulmonaire et une hypoxémie intraitable, généralement causée par des facteurs tels qu'un traumatisme, une pneumonie, un choc et une septicémie. Les symptômes cliniques de l'ALI comprennent un œdème pulmonaire, une altération des échanges gazeux et une hypoxémie.
La méthylation de m6A régule l'expression des gènes en influençant la traduction, l'épissage, la stabilité et l'exportation de l'ARN. Ce processus est contrôlé dynamiquement par les écrivains m6A, tels que la méthyltransférase-like 3 (METTL3) et la méthyltransférase-like 14 (METTL14), qui installent la marque m6A ; les gommes m6A telles que les protéines de masse grasse et associées à l'obésité (FTO) et l'homologue 5 d'AlkB, l'ARN déméthylase (ALKBH5) qui suppriment la marque m6A ; et des lecteurs m6A tels que la protéine familiale 1 contenant le domaine YTH (YTHDF1) et la protéine de liaison à l'ARNm du facteur de croissance 2 analogue à l'insuline 3 (IGF2BP3) qui reconnaissent la marque m6A et exécutent des fonctions telles que la dégradation ou la traduction de l'ARN.
Dans une revue complète, publiée en ligne dans le Journal de médecine intensive le 20 août 2025, les auteurs élucident les mécanismes moléculaires de la méthylation de m6A et de ses protéines associées dans la pathogenèse de l'ALI. « Cette revue synthétise et résume les résultats de plusieurs études révolutionnaires, » » a déclaré le professeur Fangwei Li, deuxième hôpital universitaire de Lanzhou, Chine, qui est l'auteur correspondant de cette étude.
- Écrivains m6A :
- METTL3 : METTL3 exacerbe les lésions pulmonaires en modifiant les gènes clés et les ARN non codants. La régulation négative de METTL3 réduit l'apoptose, l'inflammation et la pyroptose des cellules épithéliales alvéolaires (AEC).
- METTL4 : la suppression réduit les marqueurs liés à la ferroptose et atténue la ferroptose dans les AEC.
- METTL14 : Knockdown diminue considérablement les niveaux de cytokines inflammatoires clés et inhibe directement l'activation de l'inflammasome, réduisant ainsi les lésions des tissus pulmonaires et l'œdème.
- Gommes m6A :
- FTO : Knock-out atténue la perturbation structurelle alvéolaire, l’œdème des tissus et l’inflammation pulmonaire. De plus, une FTO élevée supprime la fonction des miARN, améliorant ainsi les voies inflammatoires et les réponses néfastes des macrophages, aggravant ainsi les lésions pulmonaires chez les souris obèses.
- ALKBH5 : ALKBH5 favorise la ferroptose en stabilisant un ARN circulaire (circRNA).
- Lecteurs m6A :
- YTHDF1 : YTHDF1 affecte la fonction mitochondriale, la polarisation des macrophages M1 et les fonctions pro-inflammatoires, exacerbant la réponse inflammatoire dans l'ALI.
- IGF2BP3 : l'expression de l'IGF2BP3 est élevée dans le tissu pulmonaire des patients atteints du syndrome de détresse respiratoire aiguë.
En outre, la revue note que certaines études font état de résultats contradictoires. Il analyse plusieurs causes potentielles :
1. La nature dynamique de la méthylation de m6A signifie que les données collectées à différents moments après la modélisation peuvent donner lieu à des conclusions contradictoires.
2. Les niveaux de protéines liées à m6A varient considérablement selon les différents types de cellules pulmonaires, et l'étude de différentes cellules peut conduire à des résultats différents.
3. Les études actuelles utilisent diverses méthodes pour établir des modèles ALI (par exemple, injection intrapéritonéale de LPS, instillation intratrachéale, chirurgie CLP). La concentration de LPS peut avoir un impact critique sur les réponses cellulaires.
Orientations futures :
Traduction en validation clinique : les résultats de la recherche actuelle sont principalement basés sur des études animales. Les efforts futurs doivent traduire ces découvertes en milieu clinique et les valider à l’aide de données cliniques humaines.
« Élucider la régulation spécifique au type de cellule : la recherche devrait étudier les interactions intercellulaires et élucider les mécanismes de régulation précis de m6A dans différents types de cellules pulmonaires », a déclaré le Dr Yating Hu, un autre auteur associé à l'étude. Parallèlement, il est crucial de mener des études cliniques à plus grande échelle avec des cohortes de patients élargies.
À l’avenir, l’intégration de l’analyse multiomique aux technologies de nanodélivrance sera cruciale pour faire progresser les thérapies de précision.
