Le microbiome – les milliards de bactéries, virus et champignons qui vivent tranquillement dans notre corps – joue un rôle crucial dans la santé humaine en fournissant une variété de micronutriments nécessaires aux fonctions vitales. Mais ces minuscules micro-organismes peuvent offrir des avantages encore plus extraordinaires en pénétrant au plus profond des cellules pour décoder avec précision l’information génétique qui fait des protéines, les éléments constitutifs de la vie.
Dans un article récent publié dans Biologie cellulaire naturelledes chercheurs de l'Université de Chicago ont identifié deux petites molécules fabriquées par des bactéries intestinales, la queuine et son précurseur chimique, la pré-queuosine 1 (preQ1), qui entrent en compétition pour contrôler la machinerie de production de protéines de nos cellules. La découverte révèle que ces deux métabolites bactériens agissent dans des directions opposées, en particulier la file d'attente pour favoriser la croissance cellulaire et le preQ1 pour stopper la croissance cellulaire. L'étude suggère que la nature suppressive de la croissance de métabolites microbiens spécifiques pourrait être utile dans le développement de nouvelles thérapies contre le cancer.
Il est remarquable de voir comment les deux métabolites bactériens peuvent reprogrammer des processus fondamentaux comme la traduction de manière opposée à l'intérieur de nos propres cellules pour dicter la croissance cellulaire.
Tao Pan, PhD, auteur principal, professeur de biochimie et de biologie moléculaire et comité de microbiologie, Université de Chicago
Sommaire
Fonction vitale des métabolites microbiens
À l’intérieur de chaque cellule, un ensemble de molécules appelées ARN de transfert (ARNt) agissent comme des traducteurs qui lisent le code génétique et construisent des protéines, un acide aminé à la fois. Ces ARNt subissent souvent des modifications chimiques pour affiner leur fonctionnement avec précision et efficacité. Lorsque quelque chose ne va pas avec ces modifications, cela peut conduire à des conditions pathologiques comme le cancer et des troubles neurologiques.
Dans les cellules de mammifères, il existe près de 40 types chimiques de modification d’ARNt ; parmi celles-ci, la plus complexe est la modification de la queuosine (Q). Nos cellules ne peuvent pas survivre par elles-mêmes et comptent donc sur les bactéries intestinales ou sur l'alimentation pour fournir la file d'attente, un élément constitutif utilisé pour installer cette modification spécifique. Les ARNt Q-modifiés (Q-ARNt) sont essentiels aux ribosomes, de minuscules usines situées à l'intérieur des cellules qui fabriquent des protéines, pour décoder les informations génétiques de manière plus fluide, améliorant ainsi la vitesse et la précision, en particulier en cas de stress.
Chez les bactéries, la file d’attente fait partie d’une voie biosynthétique plus longue en huit étapes qui commence par la guanosine triphosphate. L’un des produits intermédiaires de la biosynthèse du Q-ARNt est le préQ1, qui est constamment présent dans une cellule bactérienne et libéré dans l’intestin lorsque la bactérie meurt.
« Bien que le rôle de la file d'attente dans la production de Q-ARNt soit bien étudié, nous ne connaissions pas les effets du préQ1 sur la modification de l'ARNt dans les cellules de mammifères avant nos travaux », a déclaré Pan.
Effets surprenants du préQ1
Les chercheurs du laboratoire Pan ont mené des expériences sur des souris pour comprendre le rôle du préQ1 sur la physiologie des cellules de mammifères et ont découvert que le préQ1 est présent dans le plasma et les tissus des souris. Plus important encore, ils ont observé que preQ1 réduisait considérablement la prolifération des cellules cultivées dans des boîtes de Pétri. Il est intéressant de noter que ces effets ont été inversés par le traitement par file d’attente, rétablissant ainsi la croissance à des niveaux normaux.
Les chercheurs ont ensuite pris une longueur d'avance en injectant du preQ1 à des souris et ont découvert que le preQ1 ne flottait pas seulement dans la circulation sanguine, mais atteignait également les tissus. Une fois que le préQ1 a atteint l’intérieur de la cellule, il a produit des ARNt préQ1 et a diminué la croissance cellulaire. Lorsque preQ1 a été administré à des souris porteuses de tumeurs, cela a réduit la croissance tumorale, ce qui suggère que preQ1 peut être un nouveau candidat potentiel pour les traitements contre le cancer.
« L'effet le plus fort du préQ1 que nous avons observé a été sur les cellules dendritiques, l'une des cellules immunitaires clés qui déclenchent la réponse immunitaire, et même de petites quantités de préQ1 ont complètement arrêté leur prolifération », a déclaré Pan.
Le timing est primordial
Lors du renouvellement bactérien dans l'intestin, le preQ1 serait immédiatement disponible, alors que la file d'attente pourrait prendre plus de temps, car elle nécessite des réactions enzymatiques supplémentaires pour être libérée dans la circulation sanguine. Cela signifie que les cellules de mammifères rencontrent d’abord le préQ1 qui ralentit la croissance, puis la file d’attente qui favorise la croissance. Ce timing peut préparer certaines cellules, telles que les cellules immunitaires, qui pourraient aider à affiner les réponses immunitaires ou à maintenir l’équilibre des tissus.
L'équipe a également découvert la machinerie moléculaire derrière l'effet de preQ1. Une fois à l’intérieur de la cellule, preQ1 entre en compétition avec la file d’attente pour la même enzyme appelée QTRT1/QTRT2, qui modifie les ARNt. Mais les ARNt modifiés par préQ1 sont instables et sont donc reconnus comme défectueux et détruits par l'enzyme de contrôle qualité de la cellule, IRE1. Cette enzyme aide normalement à gérer le repliement des protéines pendant le stress dans le réticulum endoplasmique, un système d'autoroutes cellulaires qui aide à emballer et à transporter les protéines. Cette dégradation pourrait aider à traduire les gènes essentiels à la croissance cellulaire et au métabolisme.
Importance de l’interaction hôte-microbe
L'étude actuelle révèle comment les métabolites bactériens peuvent perturber la synthèse des protéines des mammifères pour ralentir la division cellulaire et favoriser la croissance cellulaire, ce qui suggère que la chimie bactérienne influence non seulement la digestion et l'immunité, mais atteint également le cœur même de la biologie cellulaire pour moduler la manière dont nos gènes sont exprimés.
« Ces résultats montrent que les deux métabolites microbiens, nés de la même voie, peuvent pousser nos cellules dans des directions opposées », a déclaré Pan.
Les effets opposés du préQ1 et de la file d’attente offrent l’opportunité d’explorer des moyens d’ajuster le régime alimentaire ou la composition du microbiome pour équilibrer la croissance cellulaire dans le cancer et prévenir les maladies auto-immunes.
L'étude, « Deux métabolites du microbiome sont en compétition pour la modification de l'ARNt afin d'avoir un impact sur la prolifération des cellules de mammifères et le contrôle de la qualité de la traduction, » a été soutenu par des subventions des National Institutes of Health, un projet pilote du Centre CIID de l'Université de Chicago, l'Initiative Chan-Zuckerberg et le Fonds de découverte Janet D. Rowley de l'UCCCC.
Les autres auteurs incluent Wen Zhang, Sihao Huang, Olivia Zbihley, Dominika Rudzka, Luke Frietze, Mahdi Assari, Christopher Katanski, Marisha Singh, Christopher Watkins, Hankui Chen, Denis Cipurko, Amanda Sevilleja, Katherine Johnson et Nicolas Chevrier de l'Université de Chicago ; Kuldeep Lahry, Hélène Guillorit, Jennifer Falconi, Alexandre Djiane, Françoise Macari, Aurore Attina, Christophe Hirtz et Alexandre David de l'Université de Montpellier, France ; Delphine Gourlain et Didier Varlet d'Hérouville Saint Clair, France.
