Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), qui est le virus responsable de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), a infecté plus de 625 millions de personnes à ce jour et causé plus de 6,5 millions de décès. Bien que le COVID-19 soit principalement une maladie respiratoire, il peut également entraîner des symptômes neurologiques et digestifs.
Un nouveau Nutriments L’étude explore l’impact du COVID-19 sur l’intestin, dans laquelle les chercheurs résument les connaissances actuelles sur les mécanismes sous-jacents et les approches thérapeutiques potentielles.
Étude: COVID-19 et blessures intestinales. Crédit d’image : lumière cristalline / Shutterstock.com
Sommaire
Introduction
Environ un patient sur 15 COVID-19 signale des symptômes gastro-intestinaux (GI) comme la diarrhée, des nausées et des vomissements, tandis qu’environ 50 % de ces personnes souffrent de douleurs abdominales. Cependant, la distribution réelle de ces symptômes varie entre les pays, les régions et même entre les individus, suggérant ainsi un rôle important des facteurs génétiques et environnementaux.
Le COVID-19 a tendance à affecter plus gravement les hommes, avec un risque de décès plus élevé que les femmes. Les personnes âgées de 65 ans ou plus sont également plus à risque d’effets indésirables et, par conséquent, ont été prioritaires pour la vaccination contre la COVID-19.
Les jeunes enfants de moins de cinq ans sont également plus susceptibles de souffrir de COVID-19 sévère. De plus, les enfants peuvent développer une complication peu fréquente appelée syndrome inflammatoire multisystémique chez les enfants (MIS-C), avec un petit pourcentage ayant une issue fatale.
Les symptômes gastro-intestinaux du COVID-19 surviennent quel que soit l’âge, comme l’ont démontré plusieurs études antérieures. La paroi gastro-intestinale comprend une couche épithéliale muqueuse, avec une lamina propria sous-muqueuse. Incrustées dans cette paroi se trouvent des plaques de tissu lymphoïde associé à l’intestin (MALT/GALT).
Cytokines dans COVID-19
Le SRAS-CoV-2 induit une inflammation et une réponse antivirale dans la paroi intestinale. Le génome simple brin de l’acide ribonucléique (ARN) du SRAS-CoV-2 est détecté par les récepteurs de type péage (TLR) sur les cellules épithéliales de l’intestin. Ces récepteurs activent le système immunitaire inné et produisent des cytokines inflammatoires, dont certaines comprennent les interférons (IFN) et le facteur de nécrose tumorale (TNF)-α.
Les IFN agissent par l’intermédiaire de leurs récepteurs pour activer la voie JAK/STAT, déclenchant ainsi l’expression du gène stimulé par l’IFN (ISG) qui empêche la réplication et l’infection des cellules adjacentes par le SRAS-CoV-2. Plusieurs mécanismes de l’activité antivirale de l’IFN ont été rapportés, y compris la dégradation des nucléotides viraux par les RNases, l’inhibition de la traduction virale par la protéine kinase activée par l’ARN (PKR) et l’inhibition de la libération du virion.
En plus de ces actions antiréplicatives, les IFN induisent l’apoptose des cellules infectées et activent les réponses immunitaires innées et adaptatives, y compris le recrutement de lymphocytes T cytotoxiques pour tuer les cellules infectées.
Plusieurs mécanismes d’échappement viral ont été décrits précédemment, y compris l’inhibition de la production d’IFN, le blocage de la liaison de l’IFN ou la compétition avec les cofacteurs IFN/IFN pour la liaison au récepteur. Cela indique l’importance des IFN dans la lutte contre l’infection par le SRAS-CoV-2. Inversement, l’hyperactivité de l’IFN peut entraîner des effets délétères sur l’hôte.
Le TNF-α est une autre cytokine antivirale clé pour induire l’apoptose cellulaire. Sa dominance marque le COVID-19 avancé contrairement aux stades antérieurs à dominance IFN.
De plus, le TNF-α est libéré par les cellules CD4 et est associé à des réponses anticorps plus fortes. Sa capacité de régulation apoptotique est protectrice mais pourrait être potentiellement nocive dans son activation des réponses inflammatoires.
Ces médiateurs inflammatoires favorisent le recrutement de cellules immunitaires qui initient une réponse inflammatoire, entraînant des lésions tissulaires et des symptômes gastro-intestinaux.”
Immunité cellulaire dans COVID-19
Les phagocytes circulants résidents et nouvellement recrutés éliminent les débris cellulaires, tandis que les cellules infectées subissent une apoptose, intensifiant ainsi le processus. Ceci est signalé par des augmentations de la calprotectine fécale en raison de sa libération par les neutrophiles.
Les pièges extracellulaires des neutrophiles (NET) augmentent également dans les cas graves de COVID-19, ainsi que l’ADN double brin, l’élastase des neutrophiles et la myéloperoxydase, qui sont tous des signes d’une activité accrue des neutrophiles.
Les cellules dendritiques (CD) phagocytent également les particules virales et les protéines. Le SRAS-CoV-2 semble réduire le nombre et la fonction des DC, ainsi qu’altérer la production d’IFN antiviral de type I.
De plus, les lymphocytes T et B sont altérés, ce qui entraîne une réduction de l’induction d’une réponse immunitaire innée efficace. Cela se produit par une diminution des lymphocytes T CD4, qui sont des promoteurs de la production d’anticorps des lymphocytes B et de la libération de cytokines antivirales, ainsi que des lymphocytes T CD8 cytotoxiques.
On pense que la lymphopénie associée au COVID-19 est due à la lyse des cellules infectées, à la perturbation de leur cycle de vie normal ou à l’atrophie lymphoïde. Cette condition pourrait également être due à la séquestration de globules blancs en grand nombre dans l’intestin ; cependant, il reste un manque de preuves à l’appui de cette théorie autre que l’association de symptômes intestinaux comme la diarrhée avec un COVID-19 sévère.
Dysbiose intestinale
Un autre changement systématiquement observé pour suivre l’infection de l’intestin par le SRAS-CoV-2 est la dysbiose intestinale, qui se caractérise par des altérations du microbiome intestinal qui entraînent des perturbations correspondantes de l’homéostasie et de l’inflammation de l’hôte.
Mécanismes des lésions intestinales liées au COVID-19
L’activation immunitaire innée suite à une infection directe des cellules épithéliales intestinales, associée à des dommages à la barrière épithéliale et à la dysbiose, provoque le recrutement de neutrophiles, de macrophages et de cellules dendritiques (CD) dans la paroi intestinale en réponse. Les acides gras à chaîne courte (AGCC) tels que l’acétate, le propionate et le butyrate ont de puissants effets anti-inflammatoires et immunomodulateurs. Leur perte augmente le risque d’inflammation sévère.
Outre les modifications du profil des métabolites et l’inflammation induite par la liaison du SRAS-CoV-2 aux récepteurs intestinaux de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), les effets secondaires sur le microbiome intestinal provoquent une dysbiose.
Les molécules bactériennes telles que les lipopolysaccharides peuvent déclencher de graves changements inflammatoires et, associées à des niveaux accrus de cytokines, pourraient perturber la barrière intestinale. Cela pourrait conduire à une dérégulation prolongée de la physiologie et des réponses immunitaires de l’hôte.
La malnutrition est un autre résultat de COVID-19, peut-être en raison de longues périodes d’admission en unité de soins intensifs (USI). Cela pourrait être lié à un métabolisme et à une absorption médiocres des nutriments dans l’intestin, peut-être en raison de la régulation à la baisse de l’ACE2, qui peut potentialiser d’autres effets indésirables, notamment la dysbiose et une perméabilité intestinale accrue.
Le résultat est « une boucle de rétroaction positive pour une translocation accrue des microbes intestinaux et la potentialisation de l’inflammation, aboutissant à une inflammation systémique et à une tempête de cytokines.” Ceci est connu pour être associé au COVID-19 sévère et au syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA).
Les microbes transloqués dans la circulation systémique pourraient peut-être déclencher une réponse immunitaire inflammatoire systémique écrasante. Cela peut expliquer la lymphopénie, les marqueurs inflammatoires et la dysbiose intestinale.
La gravité du COVID-19 est associée à la richesse réduite du microbiome intestinal. Plusieurs études ont montré que la dysbiose était liée à une insuffisance respiratoire, même trois mois après avoir récupéré d’un COVID-19 sévère ; cependant, un « bon » profil microbien est lié à des résultats favorables. Fait intéressant, la dysbiose intestinale est également associée à des symptômes intestinaux dans le syndrome COVID-19 post-aigu (PACS).
ACE2 dans COVID-19
Bon nombre des effets susmentionnés peuvent s’expliquer par la présence des récepteurs ACE2 sur les cellules intestinales dans tout le tractus gastro-intestinal, en particulier l’épithélium intestinal. Après l’infection, le SRAS-CoV-2 régule à la baisse l’expression de l’ACE2, car le récepteur est éliminé après la liaison. Cela provoque une inflammation et des dommages à la barrière épithéliale intestinale. La perturbation de la barrière hydrique qui en résulte, avec une dérégulation électrolytique, pourrait expliquer la diarrhée.
De plus, l’ACE2 est lié à de multiples fonctions intestinales, notamment la circulation sanguine, la motilité et l’inflammation. Certaines recherches suggèrent un déséquilibre potentiel en tryptophane, représentant une cause et une approche thérapeutique potentiellement corrigibles.
Le COVID-19 pourrait également affecter la fonction intestinale par l’hypoxémie des cellules intestinales, comme cela a été montré dans d’autres conditions comme le diabète de type 2 et l’apnée obstructive du sommeil qui sont associées à une hypoxie intestinale intermittente. La pneumonie peut également provoquer des symptômes intestinaux par une activité sympathique accrue.
Fait intéressant, les patients atteints de maladies inflammatoires de l’intestin (MII), y compris la maladie de Crohn (MC) et la colite ulcéreuse (CU), présentent un faible risque de COVID-19. Cela peut être dû au fait que beaucoup d’entre eux sont sous traitement anti-TNF-α, réduisant ainsi le risque d’inflammation massive dérégulée.
Traitement du covid-19
Des médicaments comme le remdesivir, le molnupiravir, le nirmatrelvir (Paxlovid), le baricitinib et la dexaméthasone sont des médicaments approuvés ou candidats pour atténuer la gravité de la COVID-19 et améliorer la survie. De plus, des anticorps monoclonaux ont été utilisés pour bloquer la liaison du SRAS-CoV-2 et empêcher l’entrée virale dans les cellules hôtes. Le cocktail casirivimab-imdevimab ou bamlanivimab-etesevimab est parfois utilisé dans la COVID-19 légère à modérée pour prévenir la progression de la maladie.
Probiotiques contenant Lactobacille et Bifidobactérie pourrait aider à protéger le microbiome intestinal contre l’infiltration des lymphocytes T, l’inflammation et la dérégulation de l’immunité qui en résulte. L’administration intraveineuse d’ACE2 humain pourrait aider à restaurer l’activité physiologique de ce récepteur clé chez l’hôte humain et est actuellement en cours d’évaluation dans des essais cliniques.
Un régime protecteur pour restaurer la digestion et maintenir l’intégrité et l’immunité des muqueuses est également important, y compris des éléments comme les acides gras oméga-3 et l’acide docosahexaénoïque (DHA) qui ont une action antivirale, la vitamine C, le folate et le fer, qui renforcent le système immunitaire.
