Les tremblements des mains et les mouvements ralentis sont deux des caractéristiques les plus largement reconnues de la maladie de Parkinson et, pour de nombreuses personnes atteintes, la première indication que quelque chose ne va pas. Mais au moment où ces symptômes se manifestent, ces patients ont déjà perdu 50 à 80 % de leurs neurones dopaminergiques ; une mortalité massive qui provoque la maladie neurodégénérative. Les dysfonctionnements dans les zones du cerveau dépendantes de la dopamine sont responsables de nombreux symptômes, qui diffèrent d’une personne à l’autre de manière imprévisible.
Un diagnostic à un âge précoce, généralement avant 50 ans, peut conjurer les symptômes les plus graves pendant des années ; lorsque la maladie est identifiée plus tard, sa trajectoire est souvent rapide et sévère ; mais au lieu de symptômes, les médecins n’ont aucun outil pour prédire l’évolution de la maladie.
Aujourd’hui, les scientifiques de l’Université Rockefeller ont fait de multiples découvertes qui ouvrent de nouvelles voies pour la prédiction précoce des trajectoires de la maladie et le traitement de la maladie de Parkinson. Tel que publié dans Communication Nature, ils ont trouvé des modifications distinctes de l’ARN à la fois dans le sang des patients vivants atteints de la maladie de Parkinson et dans le cerveau des patients décédés de la maladie de Parkinson ; et ont identifié qu’il existe de nombreux changements qui se chevauchent. Ces changements étaient en outre associés à de nombreux symptômes cliniques de la maladie.
La capacité de détecter des changements moléculaires dans le sang qui reflètent les changements dans le cerveau pourrait potentiellement être utilisée pour développer des biomarqueurs qui pourraient prédire la trajectoire de la maladie d’un patient, permettant aux médecins d’adapter le traitement au stade et aux symptômes de leur maladie, déclare le premier auteur Krithi Irmady , médecin spécialiste des troubles du mouvement au Laboratoire de neuro-oncologie moléculaire, dirigé par Robert B. Darnell. « Nous pensons également que les voies moléculaires que nous avons identifiées ont un grand potentiel de manipulation pharmacologique », dit-elle.
Quand les neurones dopaminergiques meurent
Deuxième maladie neurodégénérative la plus répandue dans le monde après la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson est causée par la mort des neurones dopaminergiques de la substantia nigra, une zone du mésencéphale. Bien que souvent associée à des sensations de plaisir, la dopamine, un neurotransmetteur, aide également à réguler la motivation, la mémoire, la cognition et le mouvement.
Une zone dépendante de la dopamine reliée à ces fonctions essentielles est le striatum, situé juste au-dessus de la substantia nigra. Le striatum a deux régions : la caudée et le putamen. Les deux sont riches en neurones identiques, mais ils se comportent différemment lorsqu’il s’agit de la maladie de Parkinson. Lorsque le caudé est privé de dopamine, des troubles cognitifs s’ensuivent. Lorsque le putamen est, le contrôle moteur déraille. C’est un processus d’adaptation lent, et les raisons moléculaires de ces différentes réponses n’ont pas été établies dans le cerveau humain.
Changements cérébraux
Dans la première partie de l’étude, les chercheurs ont séquencé l’ARN du caudé et du putamen de 35 personnes décédées de la maladie de Parkinson et les ont comparés à 40 cerveaux de cerveaux neurologiquement normaux comme contrôle. Ils se sont également penchés sur les antécédents cliniques de ceux qui avaient eu la maladie de Parkinson pour savoir quels étaient leurs symptômes et à quel âge ils avaient été diagnostiqués.
Les cerveaux de Parkinson débordaient de changements induits par l’ARN dans l’expression des gènes. Et pour la première fois, les chercheurs ont pu établir un lien entre des modèles moléculaires distincts dans le striatum et les symptômes des patients.
« Les patients atteints de démence avaient des modèles moléculaires particuliers associés au caudé », explique Irmady, y compris les mécanismes de signalisation liés à l’encapsidation de l’ADN, qui contrôle l’expression des gènes, et les indicateurs de stress cellulaire.
Chez les patients présentant des mouvements saccadés involontaires connus sous le nom de dyskinésie induite par la lévodopa ; un effet secondaire connu de la lévodopa, le principal médicament contre la maladie de Parkinson ; ils ont découvert que les cellules endothéliales du putamen, qui forment la paroi des vaisseaux sanguins, subissaient des changements moléculaires évocateurs de soi -destruction et perméabilité vasculaire, provoquant une sorte de « fuite ».
Il est possible que lorsque ces vaisseaux sanguins sont affectés différemment chez ces patients, ils aient davantage accès au médicament lui-même, provoquant trop de médicaments dans leur cerveau. »
Krithi Irmady, premier auteur
Le caudé et le putamen ont également montré des changements distincts au fur et à mesure que quelqu’un souffrait de la maladie. Dans le caudé, ils ont trouvé des changements dans la croissance des cellules qui forment des gaines protectrices autour des nerfs cérébraux, tandis que dans le putamen, ils ont trouvé des changements moléculaires nettement différents évoquant la sénescence ou le vieillissement accéléré des cellules. Parce que les médicaments qui ralentissent le vieillissement cellulaire chez les patients atteints d’Alzheimer sont actuellement en essais cliniques, « il était intéressant pour nous de voir que ces voies étaient affectées dans le putamen dans la maladie de Parkinson », explique Irmady. Si les médicaments s’avèrent efficaces pour la maladie d’Alzheimer, une approche thérapeutique similaire pourrait peut-être être adoptée pour la maladie de Parkinson.
Il y avait aussi une différence marquée entre les cerveaux des personnes qui avaient reçu un diagnostic de la maladie de Parkinson avant l’âge de 55 ans et celles qui avaient été diagnostiquées après. « Les patients plus jeunes avaient des changements très modestes d’ARN par rapport aux témoins, alors que les patients plus tardifs avaient des milliers de gènes qui avaient changé », explique Irmady.
Les résultats, dit-elle, « donnent une validation moléculaire à ce que nous savions en quelque sorte cliniquement : ces patients sont différents. Maintenant, nous savons que leur cerveau est également différent.
Les liens du sang
Dans la deuxième partie de l’étude, l’équipe a étudié l’ARN à partir d’échantillons de sang prélevés sur 479 personnes dans la banque de données de l’Initiative des marqueurs de progression de la maladie de Parkinson et les a comparés à 195 témoins.
« Nous voulions voir quel était le chevauchement entre le cerveau et le sang », explique Irmady.
Ils ont découvert que des centaines d’ARN étaient significativement régulés à la hausse ou à la baisse dans le sang des personnes atteintes de la maladie de Parkinson ; et remarquablement, ces modifications de l’ARN étaient modifiées de la même manière dans le caudé et le putamen. De nombreux ARN censés jouer un rôle dans les fonctions des cellules nerveuses cérébrales étaient en fait les ARN les plus altérés détectés dans le sang. Ces ARN liés à la fonction des cellules nerveuses ont également changé davantage dans le sang avec l’aggravation de la gravité de la maladie. De même, les ARN associés à la démence dans le caudé ont également été modifiés dans le même sens dans le sang de patients vivants souffrant de problèmes cognitifs.
Les chercheurs ont également constaté que le sang différait entre ceux qui avaient un début plus jeune et un début plus tardif de la maladie. Tout comme le cerveau des personnes atteintes de la maladie de Parkinson plus tardivement a montré plus de modifications de l’ARN, il en a été de même pour le sang des patients vivants atteints de la maladie de Parkinson.
Bien qu’ils aient été « excités de remarquer cette concordance entre le sang et le cerveau », dit Irmady, « nous ne savons pas vraiment pourquoi cela se produit. Est-ce que certains des ARN du cerveau se reflètent simplement dans le sang, ou est-ce que la maladie de Parkinson est multisystémique une maladie qui a des modèles communs d’expression génique dans différents systèmes du corps ? »
Bien que de telles questions demeurent, Irmady a de grands espoirs pour les possibilités qui pourraient se développer à partir de leurs découvertes, y compris des outils pour prédire l’évolution de la maladie et de nouvelles voies de traitement. « Je pense que nos découvertes susciteront de l’enthousiasme quant à la promesse d’études axées sur le sang pour la maladie de Parkinson », dit-elle.
