Les cellules cancéreuses avec des chromosomes supplémentaires dépendent de ces chromosomes pour la croissance tumorale, révèle une nouvelle étude de Yale, et leur élimination empêche les cellules de former des tumeurs. Les résultats, ont déclaré les chercheurs, suggèrent que le ciblage sélectif de chromosomes supplémentaires pourrait offrir une nouvelle voie pour le traitement du cancer.
L’étude a été publiée le 6 juillet dans la revue Science.
Les cellules humaines ont généralement 23 paires de chromosomes ; les chromosomes supplémentaires sont une anomalie connue sous le nom d’aneuploïdie.
Si vous regardez une peau normale ou un tissu pulmonaire normal, par exemple, 99,9 % des cellules auront le bon nombre de chromosomes. Mais nous savons depuis plus de 100 ans que presque tous les cancers sont aneuploïdes. »
Jason Sheltzer, professeur adjoint de chirurgie à la Yale School of Medicine et auteur principal de l’étude
Cependant, on ne savait pas quel rôle les chromosomes supplémentaires jouaient dans le cancer – ; par exemple, s’ils causent le cancer ou s’ils sont causés par celui-ci.
« Pendant longtemps, nous pouvions observer l’aneuploïdie mais pas la manipuler. Nous n’avions tout simplement pas les bons outils », a déclaré Sheltzer, qui est également chercheur au Yale Cancer Center. « Mais dans cette étude, nous avons utilisé la technique de génie génétique CRISPR pour développer une nouvelle approche pour éliminer les chromosomes entiers des cellules cancéreuses, ce qui est une avancée technique importante. Être capable de manipuler les chromosomes aneuploïdes de cette manière conduira à une meilleure compréhension de comment ils fonctionnent. »
L’étude a été codirigée par d’anciens membres du laboratoire Vishruth Girish, maintenant MD-Ph.D. étudiant à la Johns Hopkins School of Medicine, et Asad Lakhani, maintenant chercheur postdoctoral au Cold Spring Harbor Laboratory.
En utilisant leur approche nouvellement développée – ; qu’ils ont surnommé Restoring Disomy in Aneuploid cells using CRISPR Targeting, ou ReDACT – ; les chercheurs ont ciblé l’aneuploïdie dans le mélanome, le cancer gastrique et les lignées cellulaires ovariennes. Plus précisément, ils ont supprimé une troisième copie aberrante de la longue partie – ; également connu sous le nom de « bras q » – ; du chromosome 1, qui se trouve dans plusieurs types de cancer, est lié à la progression de la maladie et survient tôt dans le développement du cancer.
« Lorsque nous avons éliminé l’aneuploïdie des génomes de ces cellules cancéreuses, cela a compromis le potentiel malin de ces cellules et elles ont perdu leur capacité à former des tumeurs », a déclaré Sheltzer.
Sur la base de cette découverte, les chercheurs ont proposé que les cellules cancéreuses puissent avoir une « dépendance à l’aneuploïdie » – ; un nom faisant référence à des recherches antérieures qui ont découvert que l’élimination des oncogènes, qui peuvent transformer une cellule en cellule cancéreuse, perturbe les capacités de formation de tumeurs des cancers. Cette découverte a conduit à un modèle de croissance du cancer appelé « dépendance aux oncogènes ».
En étudiant comment une copie supplémentaire du chromosome 1q pourrait favoriser le cancer, les chercheurs ont découvert que plusieurs gènes stimulaient la croissance des cellules cancéreuses lorsqu’ils étaient surreprésentés – ; parce qu’ils étaient codés sur trois chromosomes au lieu des deux typiques.
Cette surexpression de certains gènes a également pointé les chercheurs vers une vulnérabilité qui pourrait être exploitée pour cibler des cancers avec aneuploïdie.
Des recherches antérieures ont montré qu’un gène codé sur le chromosome 1, connu sous le nom de UCK2, est nécessaire pour activer certains médicaments. Dans la nouvelle étude, Sheltzer et ses collègues ont découvert que les cellules avec une copie supplémentaire du chromosome 1 étaient plus sensibles à ces médicaments que les cellules avec seulement deux copies, en raison de la surexpression de UCK2.
De plus, ils ont observé que cette sensibilité signifiait que les médicaments pouvaient rediriger l’évolution cellulaire loin de l’aneuploïdie, permettant une population cellulaire avec des nombres de chromosomes normaux et, par conséquent, moins de risque de devenir cancéreuse. Lorsque les chercheurs ont créé un mélange avec 20 % de cellules aneuploïdes et 80 % de cellules normales, les cellules aneuploïdes ont pris le relais : après neuf jours, elles représentaient 75 % du mélange. Mais lorsque les chercheurs ont exposé le mélange à 20 % d’aneuploïdes à l’un des UCK2dépendantes des drogues, les cellules aneuploïdes ne représentaient que 4 % du mélange neuf jours plus tard.
« Cela nous a dit que l’aneuploïdie peut potentiellement fonctionner comme une cible thérapeutique pour le cancer », a déclaré Sheltzer. « Presque tous les cancers sont aneuploïdes, donc si vous avez un moyen de cibler sélectivement ces cellules aneuploïdes, cela pourrait, théoriquement, être un bon moyen de cibler le cancer tout en ayant un effet minimal sur les tissus normaux non cancéreux. »
Des recherches supplémentaires doivent être effectuées avant que cette approche puisse être testée dans un essai clinique. Mais Sheltzer vise à déplacer ce travail dans des modèles animaux, à évaluer des médicaments supplémentaires et d’autres aneuploïdies, et à faire équipe avec des sociétés pharmaceutiques pour avancer vers des essais cliniques.
« Nous sommes très intéressés par la traduction clinique », a déclaré Sheltzer. « Nous réfléchissons donc à la manière d’étendre nos découvertes dans une direction thérapeutique. »
