Les maladies inflammatoires de l’intestin (MICI), une affection caractérisée par une inflammation gastro-intestinale chronique, deviennent de plus en plus courantes dans les pays industrialisés. Alors que les chercheurs ont identifié environ 200 marqueurs génétiques associés à la maladie, leur compréhension des facteurs environnementaux spécifiques qui influencent le risque et la gravité des MII est limitée. Une nouvelle étude menée par des chercheurs du Brigham and Women’s Hospital, membre fondateur du système de santé Mass General Brigham, s’appuie sur plusieurs plates-formes de recherche pour identifier systématiquement les agents chimiques environnementaux qui influencent l’inflammation gastro-intestinale. Leurs conclusions, publiées dans La natureidentifient un herbicide commun, le propyzamide, qui peut stimuler l’inflammation dans l’intestin grêle et le gros intestin.
« Les facteurs environnementaux sont connus pour être tout aussi importants que les facteurs génétiques pour influencer les maladies auto-immunes et inflammatoires, mais nous manquons d’une méthode ou d’une plate-forme pour identifier systématiquement l’effet des candidats chimiques sur l’inflammation », a déclaré l’auteur correspondant Francisco Quintana, PhD, chercheur au Brigham’s Ann Romney Center for Neurologic Diseases, dont le laboratoire a déjà étudié les déterminants environnementaux de la neurodégénérescence. « Notre méthodologie nous a permis d’identifier un produit chimique qui perturbe l’un des « freins » naturels de l’organisme contre l’inflammation. Cette méthode peut identifier de nouveaux candidats chimiques pour des études épidémiologiques, ainsi que de nouveaux mécanismes qui régulent les réponses auto-immunes. De plus, cette plate-forme peut également être utilisée pour cribler et concevoir des médicaments anti-inflammatoires thérapeutiques.
Les chercheurs ont mené leurs travaux en intégrant des bases de données génétiques sur les MII à une grande base de données de l’Agence de protection de l’environnement, ToxCast, qui comprend des données biochimiques sur les produits de consommation, industriels et agricoles. Ils ont identifié des produits chimiques censés moduler les voies inflammatoires, puis ont utilisé un nouveau modèle d’IBD de poisson zèbre pour tester ces composés et déterminer s’ils améliorent, aggravent ou n’affectent pas l’inflammation intestinale. Ensuite, les chercheurs ont utilisé un algorithme d’apprentissage automatique entraîné sur les composés étudiés pour identifier des produits chimiques supplémentaires dans la base de données ToxCast susceptibles de favoriser l’inflammation. Sur les 20 meilleurs candidats, dont 11 sont utilisés en agriculture, les chercheurs ont choisi d’examiner plus en détail le propyzamide, qui est couramment appliqué sur les terrains de sport et les cultures de fruits et légumes pour lutter contre les mauvaises herbes.
Dans des études ultérieures sur des cultures cellulaires, des poissons zèbres et des souris, les chercheurs ont démontré que le propyzamide interfère avec le récepteur des hydrocarbures aryliques (AHR), un facteur de transcription que Quintana a signalé pour la première fois en 2008 comme étant impliqué dans la régulation immunitaire. Dans cette étude, les chercheurs ont découvert que la RHA maintenait l’homéostasie intestinale en supprimant une seconde voie pro-inflammatoire (la réponse induite par NF-κB-C/EBPβ). Il a déjà été démontré que C/EBPβ était génétiquement lié aux MICI, mais cette étude décrit le mécanisme spécifique par lequel le biomarqueur génétique entraîne une augmentation de l’inflammation intestinale.
Les chercheurs travaillent actuellement à concevoir des nanoparticules et des probiotiques capables de cibler la voie inflammatoire qu’ils ont identifiée. Notamment, la Food and Drug Administration des États-Unis a récemment approuvé une crème topique pour le psoriasis, appelée tapinarof, qui fonctionne en activant la voie anti-inflammatoire AHR, ce qui soulève la possibilité qu’un médicament similaire pour les MII puisse être développé en tirant parti de cette mécanisme. L’activation de la voie AHR peut également être pertinente pour le traitement d’autres maladies auto-immunes telles que la sclérose en plaques et le diabète de type 1, qui sont médiées par des cellules immunitaires similaires (cellules T) dirigées par le pro-inflammatoire NF-κB-C/EBPβ réponse.
La voie AHR anti-inflammatoire que nous avons identifiée pourrait être renforcée pour améliorer la maladie et, plus tard, nous pourrions également rechercher d’autres moyens de désactiver la réponse pro-inflammatoire NF-κB-C/EBPβ. Au fur et à mesure que nous en apprenons davantage sur les facteurs environnementaux qui pourraient contribuer à la maladie, nous pouvons développer des stratégies au niveau des États et au niveau national pour limiter les expositions. Certains produits chimiques ne semblent pas être toxiques lorsqu’ils sont testés dans des conditions basiques, mais nous ne connaissons pas encore l’effet d’expositions chroniques à faible niveau sur des décennies ou au début du développement.
Francisco Quintana, PhD, chercheur, Ann Romney Center de Brigham pour les maladies neurologiques.
