Examiner comment la douleur pourrait jouer un rôle protecteur direct dans l’intestin

Pouvez-vous vous présenter et nous parler de votre parcours, ainsi que de ce qui vous a inspiré pour mener vos dernières recherches ?

Isaac Chiu, Ph.D. – Je suis professeur agrégé à la Harvard Medical School dans le département d’immunologie. J’ai fait mon doctorat. en immunologie à l’Université de Harvard et ma formation postdoctorale en neurobiologie de la douleur au Boston Children’s Hospital. Je suis fasciné par la façon dont le système nerveux interagit avec le système immunitaire et les microbes dans la défense de l’hôte, la physiologie et la maladie.

La douleur est une sensation fondamentale bien que désagréable qui nous avertit du danger. Il est de plus en plus clair que les nerfs peuvent également avoir d’autres fonctions, notamment la signalisation aux cellules épithéliales qui forment la barrière d’un tissu. Nous avons été inspirés pour voir si les fibres de la douleur communiquent directement avec les cellules épithéliales de l’intestin pour les protéger des dommages.

Le Dr Yang et son co-auteur, le Dr Jacobson, ont découvert que la muqueuse de l’intestin était différente lorsque les souris manquaient de fibres douloureuses. Cela a inspiré le travail que nous avons réalisé dans cette étude. Nous voulions vraiment comprendre comment la douleur régule les niveaux de mucus et si cela a des conséquences sur la protection des tissus intestinaux.

Daping Yang, Ph.D. – Mon doctorat formation axée sur l’immunologie, et j’ai commencé mon travail postdoctoral au Chiu Lab il y a trois ans. Je suis très intéressé par la façon dont l’homéostasie de notre système de barrière muqueuse intestinale est maintenue et comment ce système détecte et s’adapte à l’environnement en constante évolution. Comme nous le savons tous, les patients atteints de maladies inflammatoires souffrent généralement de douleurs viscérales, que nous avons également remarquées dans notre modèle de colite de souris en laboratoire. Cependant, on ne sait pas si la douleur, à l’exception de servir d’alerte de danger, est impliquée dans la régulation de la protection de la barrière intestinale.

La présence de la douleur est reconnue depuis longtemps comme un système d’alerte, nous disant de nous arrêter et de prêter attention à notre corps. Pouvez-vous nous en dire plus sur la douleur elle-même et sur le fonctionnement de cette sonnette d’alarme pour détecter la présence potentielle de dommages ?

La douleur fait partie de la réponse du corps à divers stimuli nocifs tels que la chaleur, les blessures chimiques ou mécaniques. La douleur est médiée par les neurones nocicepteurs qui ont des nerfs présents dans les tissus. Les neurones nocicepteurs expriment de nombreux récepteurs qui leur permettent de reconnaître et de répondre rapidement à ces stimuli potentiellement dommageables.

Lorsque la stimulation des neurones nocicepteurs dépasse un certain seuil, elle induit un potentiel d’action qui transmet le signal via la moelle épinière à notre cerveau, ce qui nous fait percevoir la douleur et nous avertit de la présence d’un mal.

Vos dernières recherches suggèrent qu’en plus d’être un système d’alerte, la douleur joue également un rôle protecteur direct dans l’intestin, le protégeant des dommages. Pouvez-vous nous en dire plus sur la manière dont vous avez mené votre étude ?

Pour étudier le rôle des neurones nocicepteurs dans la protection de l’intestin et de l’hôte, nous avons généré des souris dépourvues de ces neurones médiateurs de la douleur. La barrière de mucus étant la première barrière de défense de la muqueuse intestinale, nous avons d’abord essayé de mesurer l’épaisseur de la couche de mucus par immunomarquage. Nous avons constaté que l’épaisseur du mucus était significativement diminuée par rapport à celle du groupe témoin. Avec ces résultats, nous avons émis l’hypothèse que les neurones nocicepteurs pourraient être impliqués dans la production de mucus. Pour confirmer cela, nous avons également utilisé une approche chimiogénétique pour activer les neurones nocicepteurs, ce qui a induit une augmentation spectaculaire de l’épaisseur du mucus.

Nous avons ensuite découvert comment les neurones utilisaient un signal appelé CGRP pour communiquer avec les cellules caliciformes, qui sont les cellules qui tapissent notre intestin et produisent du mucus. Cela permet de coupler directement la signalisation de la douleur à la production de mucus. Les microbes intestinaux sont un facteur qui amène les neurones à produire du CGRP et incite les cellules caliciformes à produire du mucus. Nous avons également découvert que la capsaïcine, l’ingrédient des piments présents dans les aliments épicés, induisait également les neurones à produire du CGRP et induisait la production de mucus par l’intestin. Enfin, nous avons également constaté que les souris dépourvues de neurones nocicepteurs ou de CGRP étaient plus sensibles à la colite.

Les résultats chez la souris correspondaient-ils à vos attentes au début de l’étude ? Quels résultats intéressants avez-vous identifiés ?

Nous étions assez ouverts d’esprit sur les attentes au début de notre étude. Nous sommes allés dans l’étude en supposant que la douleur et les neurones impliqués devaient jouer un rôle plus actif dans la régulation de notre système de barrière intestinale. Le résultat le plus intéressant est notre découverte montre que les cellules caliciformes, les cellules productrices de mucus, expriment fortement le récepteur Ramp1, qui reconnaît le neuropeptide CGRP sécrété par les neurones nocicepteurs.

Ces résultats suggèrent que les neurones nocicepteurs pourraient réguler la production de cellules caliciformes via le CGRP qu’ils ont produit. Cela signifie également que la production de mucus est intimement associée au système nerveux. Une autre découverte assez intéressante est que le microbiome intestinal peut réguler ce processus en stimulant les nerfs pour libérer le CGRP.

Votre recherche a découvert que les cellules caliciformes intestinales libèrent du mucus protecteur si elles sont déclenchées par une interaction directe avec les neurones sensibles à la douleur dans l’intestin. Pouvez-vous nous en dire plus sur les cellules caliciformes par rapport aux résultats de vos recherches ?

Les cellules caliciformes sont les principaux types de cellules qui produisent et sécrètent du mucus dans l’intestin. Puisque l’intestin est un tissu « muqueux », le mucus est une partie fondamentale de l’intestin. D’une part, il recouvre l’intestin et le protège des blessures. D’autre part, il maintient un microbiome sain qui peut se nourrir de sucres associés au mucus, et aussi, le mucus maintient une distance entre les microbes nocifs et la paroi intestinale.

Nous avons découvert que les fibres de la douleur peuvent signaler directement aux cellules caliciformes de réguler leur fonction. Chez les souris dépourvues de ces neurones sensibles à la douleur, la muqueuse est plus fine, ce qui conduit à une dysbiose microbienne, ce qui signifie que la communauté des microbes intestinaux n’est pas normale. Cela a également rendu les souris plus sensibles à la colite, qui est une inflammation du côlon. Il est donc important de comprendre comment les cellules caliciformes reçoivent les signaux des neurones et comment cela régule leur survie et leur fonctionnement.

Votre étude a également noté les inconvénients possibles de la suppression de la douleur. Quels sont ces inconvénients et pourquoi est-il si important de considérer les conséquences possibles du blocage de la douleur ?

Parce que nous avons découvert que la douleur protège l’intestin en régulant la production de mucus et en maintenant un microbiome sain, si nous supprimons la douleur, cela pourrait interférer avec cette propriété protectrice. Certaines personnes souffrant de maux de tête et de migraines prennent actuellement des médicaments pour bloquer le CGRP ou son récepteur RAMP1. Nos résultats suggèrent que le blocage de cette voie pourrait entraîner des problèmes de barrière intestinale, y compris la production de mucus et potentiellement aussi des problèmes de microbiome. On sait déjà que le blocage du CGRP peut entraîner une constipation dans l’intestin.

Plus largement, au-delà des bloqueurs de CGRP, le blocage général de la signalisation de la douleur avec des opioïdes ou d’autres médicaments pourrait avoir des conséquences imprévues sur la fonction de barrière intestinale ou la production de mucus auxquelles il convient d’être prudent.

Quelles sont les prochaines étapes pour approfondir vos recherches ?

Nous sommes très intéressés à déterminer comment les neurones communiquent avec les cellules intestinales. Nous nous intéressons en particulier à la façon dont les fibres de la douleur communiquent avec les cellules immunitaires de l’intestin, ce qui pourrait avoir des conséquences sur l’inflammation. Une autre question très intéressante consiste à définir comment notre microbiome affecte les fibres de la douleur dans l’intestin.

L’une des implications de notre recherche est que le microbiome signale, via ces nerfs, de réguler les niveaux de mucus. Par conséquent, définir les produits des microbes qui agissent sur les fibres de la douleur pourrait être important.

Où les lecteurs peuvent-ils trouver plus d’informations ?

Lien vers Chiu Lab : http://chiulab.med.harvard.edu

Lien vers l’étude : https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867422011965?dgcid=coauthor

À propos des personnes interrogées :

Isaac Chiu, Ph.D. – Isaac Chiu est professeur agrégé au département d’immunologie de la Harvard Medical School. La recherche centrale du Dr Chiu porte sur les interactions neuro-immunitaires dans la douleur, la défense de l’hôte et inflammation. Il a découvert que les neurones nocicepteurs détectent directement les bactéries et leurs médiateurs pour produire de la douleur. Ces neurones signalent via des neuropeptides aux cellules immunitaires et épithéliales innées de la peau et de l’intestin pour médier l’immunité barrière. La définition de la diaphonie neurone-immunitaire-microbe pourrait conduire à de nouveaux traitements contre la douleur, l’infection et l’inflammation.

Le Dr Chiu a obtenu son doctorat. en immunologie de la Harvard Medical School dans le laboratoire de Mike Carroll, puis a suivi sa formation postdoctorale sur la neurobiologie de la douleur dans le laboratoire de Clifford Woolf au Boston Children’s Hospital. Il a commencé son poste de professeur indépendant à la Harvard Medical School en 2014. Le Dr Chiu a reçu le Burroughs Wellcome Fund Investigators in the Pathogenesis of Infectious Disease Award, le NIH Director’s New Innovator Award et le Chan-Zuckerberg Initiative Ben Barres Award.

Daping Yang, Ph.D. – Daping Yang a obtenu son doctorat. spécialisé en immunologie des Instituts de Shanghai pour les sciences biologiques de Chine, où il a développé son intérêt pour la recherche. Il a rejoint le laboratoire du professeur Isaac Chiu à la Harvard Medical School en tant qu’étudiant postdoctoral en 2020, dans le but de comprendre le rôle de l’axe intestin-cerveau dans la protection de la barrière muqueuse intestinale sous l’homéostasie et l’inflammation. Ses travaux actuels portent sur la façon dont les nocicepteurs et la douleur protègent notre santé intestinale.