Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) a provoqué une pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) aux proportions dévastatrices. L’épidémie mondiale de COVID-19 a déjà coûté des millions de morts et, alors que les déploiements de vaccins ont bien avancé, la fin de la pandémie est loin d’être certaine.
De nouvelles variantes plus infectieuses du SRAS-CoV-2 qui ont montré le potentiel de résister à la neutralisation par les anticorps provoqués par les souches plus anciennes et les vaccins actuellement administrés, menacent la capacité d’arrêter définitivement la propagation du virus. Ainsi, le développement rapide de traitements efficaces, sûrs et ciblés pour les personnes gravement malades reste plus important que jamais.
Une nouvelle étude dans la revue Chimie Europe rapporte deux composés naturels identifiés par criblage virtuel et modélisation informatique comme étant très prometteurs pour le développement de médicaments contre le SRAS-CoV-2.
Sommaire
Protéines non structurales
Le SARS-CoV-2 a de l’acide ribonucléique (ARN) comme matériel génétique, codant pour plusieurs protéines structurelles et non structurales (NSP) nécessaires à la réplication virale et à l’assemblage de nouvelles particules virales.
Le pic viral médie l’attachement à la cellule hôte via le récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) sur cette dernière. Cependant, cela nécessite un amorçage par l’enzyme TMPRSS2, une sérine protéase qui clive le pic dans le domaine S1 / S2.
Une fixation virale réussie est suivie d’une fusion membranaire virus-hôte et d’une entrée virale dans la cellule pour commencer la réplication, indiquant qu’une infection productive a été établie.
Les NSP jouent de nombreux rôles importants dans la réplication virale. Par exemple, NSP1 ferme la synthèse des protéines au niveau des ribosomes de l’hôte, empêchant ainsi les réponses immunitaires innées antivirales. NSP3 se lie à NSP4, formant un complexe vital pour la formation du complexe de réplication / transcription (RTC). NSP3 est également essentiel pour cliver le grand polypeptide formé à partir du cadre de lecture ouvert 1ab en plusieurs protéines.
NSP3 altère également les défenses de l’hôte. NSP5 code pour l’enzyme protéase principale virale (Mpro), inhibe les interférons antiviraux et altère ainsi les défenses antivirales.
NSP10 sont des échafaudages de protéines pour NSP14 et NSP16, tandis que NSP12 fonctionne comme l’ARN polymérase ARN-dépendante, avec les cofacteurs NSP7 et 8. NSP14 relit le génome viral, tandis que NSP16 le protège de la reconnaissance des cellules hôtes et régule à la baisse l’immunité innée.
NSP16 ajoute un capuchon protecteur à l’extrémité 5 ‘du génome de l’ARN viral pour empêcher sa dégradation, avec NSP10 comme cofacteur. Ce dernier code pour l’enzyme 2′-O-méthyltransférase (2’-O-MTase), qui permet l’ajout sélectif de coiffes d’ARN N7-méthyl guanine seules. Cette fonctionnalité se trouve uniquement dans SARS-CoV-2.
La liaison de NSP-16-NSP10 est médiée par une surface d’activation sur ce dernier, qui permet la liaison de NSP16 à la molécule d’ARN ainsi qu’au donneur de capuchon réel, la S-adénosyl-l-méthionine (SAM). Le résultat est la stabilisation de la poche de liaison de la molécule donneuse et un changement de conformation qui agrandit la rainure de liaison pour l’ARN coiffé.
Récemment, ces trois sites (le site de liaison SAM, l’interface NSP10-NSP16 et le sillon de liaison à l’ARN) se sont révélés être des sites médicamenteux. L’étude actuelle s’est concentrée sur le premier d’entre eux.
Molécules de type médicamenteux
Les chercheurs ont utilisé la base de données InterBioScreen (IBS) de petites molécules pour rechercher des candidats potentiels. Ils ont identifié deux composés principaux possibles, STOCK1N-45683 et STOCK1N-71493, qui interagissent avec cette protéine à des résidus importants à des affinités élevées.
Ces deux composés ont montré de bonnes propriétés pharmacocinétiques. Ceci est prédit par l’outil ADMET. ADMET est un acronyme qui représente les propriétés d’absorption, de distribution, de métabolisme, d’excrétion et de toxicité d’un composé. Autrement dit, ces composés sont bien absorbés après administration orale, largement distribués et non toxiques.
Ils remplissaient également les critères de molécule de type médicamenteux (la règle de Lipinski de cinq), ce qui signifie qu’ils devaient être hautement biodisponibles après avoir été pris par voie orale. De tels composés ont une forte probabilité de survivre au long processus de développement de médicaments.
Pour s’assurer qu’ils étaient stables, physiquement et chimiquement, et pouvaient être synthétisés sur une base commerciale, ils ont également été testés par le modèle SwissADME, soulignant ainsi leur viabilité.
Affinité de liaison élevée
Des études de simulation de dynamique moléculaire (MDS) devaient analyser la stabilité de la liaison de la protéine à ces ligands. MDS aide également à comprendre comment la liaison se produit au niveau de la poche de liaison.
L’affinité de liaison, ou stabilité de la liaison, est mesurée en termes de paramètres multiples, tels que l’écart quadratique moyen (RMSD), l’analyse du mode de liaison, les interactions intermoléculaires, l’analyse des liaisons hydrogène et l’énergie d’interaction.
On a observé que ces composés présentent une affinité de liaison élevée pour le site actif des protéines.
Le premier d’entre eux, STOCKIN-45683, interagit avec les résidus clés sur le NSP16 via des liaisons hydrogène et des interactions alkyl-alkyl pi. L’un de ces résidus, Leu6898, a déjà attiré l’attention pour ses interactions avec d’autres composés. Ainsi, il pourrait s’agir d’un inhibiteur potentiel du SARS-CoV-2 se liant à NSP16.
L’autre composé, STOCK1N-71493, se lie à plusieurs résidus qui sont responsables du maintien de SAM dans la poche de liaison de NSP16. Ces liaisons comprennent à la fois des liaisons hydrogène et des interactions pi-soufre.
De manière importante, ces résidus ne sont pas seulement la clé de son activité, mais conservent également leur identité en tant que telle pendant la liaison avec SAM ou ce composé. Ainsi, STOCK1N-71493 est susceptible d’être un inhibiteur du virus en empêchant le coiffage de l’ARN, et en rendant ainsi l’ARN viral susceptible de se décomposer.
Quelles sont les implications?
Des rapports antérieurs indiquaient que des composés comme le raltegravir et le maraviroc, sélectionnés pour leur capacité à cibler la MTase virale, pourraient inhiber cette enzyme. Certains comme la sinefungine (SFG) ont été sélectionnés en fonction de leur similitude avec l’enzyme par criblage virtuel.
Là encore, l’hespéridine, le Rimegepant et d’autres composés ont été signalés comme inhibiteurs potentiels.
L’étude actuelle a identifié des composés avec une conformation spatiale différente et avec de bonnes caractéristiques de type médicamenteux ainsi qu’une aptitude pharmacocinétique pour le développement de médicaments.
Pour résumer, nous suggérons les deux composés naturels de la base de données IBS comme inhibiteurs probables du SARS-CoV-2 ciblant nsp16. Ces composés n’ont pas été évalués contre le SRAS-CoV-2 ou toute autre maladie ou cible. Cette découverte confirme la nouveauté des composés suggérant que ceux-ci peuvent être repris pour une évaluation in vitro. »
Non seulement ceux-ci pourraient être utilisés dans le cadre des protocoles de traitement du COVID-19, suggèrent les chercheurs, mais ils pourraient également être utilisés comme échafaudage pour la conception de nouveaux médicaments candidats.
