Une équipe de chercheurs du Cancer Science Institute of Singapore (CSI Singapore) de l’Université nationale de Singapour (NUS) a découvert qu’un facteur de transcription, TOX2, était augmenté de manière aberrante chez les patients atteints de lymphome tueur naturel / lymphocytes T (NKTL). L’augmentation du niveau de TOX2 entraîne la croissance et la propagation de NKTL, ainsi que la surproduction de PRL-3 – une phosphatase oncogène qui est un acteur clé connu dans la survie et la métastase de plusieurs autres types de cancers. Cette découverte révolutionnaire présente une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour traiter le NKTL.
Le NKTL est un lymphome non hodgkinien (LNH) agressif associé au virus d’Epstein-Barr (EBV) avec de très mauvais résultats thérapeutiques aux stades avancés. Il est répandu en Asie et en Amérique latine mais rare en Europe et en Amérique du Nord. La radiothérapie et la chimiothérapie combinées sont le traitement standard consensuel pour les patients atteints de NKTL, mais elles sont également souvent associées à un taux de rechute élevé et à des effets secondaires graves. Ainsi, une meilleure connaissance du mécanisme moléculaire conduisant à la progression du NKTL, ainsi que le développement de nouvelles stratégies de thérapie ciblée, doivent être abordés de toute urgence.
Le professeur Chng Wee Joo et le professeur agrégé Takaomi Sanda du CSI de Singapour, ainsi que le Dr Ong Choon Kiat de la Duke-NUS Medical School, ont rapporté leurs découvertes révolutionnaires dans un article publié dans une revue scientifique. Cancer moléculaire le 10 avril 2023. Les efforts collectifs du Dr Jianbiao Zhou, du Dr Tze-King Tan, de Mme Sabrina Hui-Min Toh, de Mlle Sinan Xiong et du reste de l’équipe ont contribué à ces révélations pionnières.
Leurs découvertes sont également les premières à montrer l’implication de TOX2 et PRL-3 dans NKTL. Ces résultats ont été validés dans les deux lignées cellulaires et dans un grand nombre d’échantillons de tumeurs de patients. De plus, l’équipe a analysé les caractéristiques cliniques de 42 cas de NKTL dans une cohorte indépendante et a découvert que TOX2 était non seulement surexprimé dans les tumeurs primaires de NKTL, mais également négativement associé à la survie des patients.
Actuellement, il n’existe pas d’inhibiteurs spécifiques de TOX2. En tant que tel, cibler TOX2, ou son PRL-3 en aval, pourrait être une intervention thérapeutique précieuse pour les patients NKTL et justifie une étude plus approfondie en clinique.
Le professeur Chng, qui est le co-auteur principal de l’étude, a déclaré : « Nous avons maintenant identifié de nouvelles cibles de traitement, TOX2 et le PRL3 en aval, dans NKTL, où un nouveau traitement est grandement nécessaire. Nous pouvons utiliser différentes stratégies pour les cibler. La chimère de ciblage de la protéolyse (PROTAC) ciblant TOX2 pour dégrader la protéine TOX2 peut être une option thérapeutique NKTL viable Un anticorps humanisé, le PRL3-zumab, a été approuvé pour les essais cliniques de phase 2 à Singapour, aux États-Unis et en Chine pour traiter toutes les tumeurs solides. Avec nos découvertes de cette étude, il est définitivement opportun d’évaluer l’effet de PRL3-zumab chez les patients atteints de NKTL. »
Dans l’ensemble, le traitement des patients NKTL reste un défi dans la clinique. Un nouvel aperçu des mécanismes moléculaires de cette maladie guiderait le développement de thérapies ciblées efficaces pour améliorer la survie des patients atteints de NKTL, en particulier pour les cas réfractaires ou en rechute. »
Dr Jianbiao Zhou du CSI Singapour, premier auteur de l’étude
À l’avenir, le groupe teste actuellement de nouveaux agents pour cibler TOX2 et PRL-3 dans NKTL. L’objectif à long terme est d’introduire ces nouveaux agents dans des essais cliniques.
