Une nouvelle étude menée par l'Université du Colorado à Boulder met en lumière une protéine clé pour contrôler la croissance, la prolifération et le fonctionnement des cellules, impliquées depuis longtemps dans le développement de la tumeur.
Les résultats, publiés cette semaine dans la revue Gènes et développement, pourraient non seulement conduire à de nouvelles thérapies pour les cancers difficiles à traiter, mais aussi informer de nouveaux traitements pour les maladies neurologiques et les troubles du développement rares, disent les auteurs.
Ces résultats pourraient avoir une large application biomédicale. »
Dylan Taatjes, auteur principal, professeur au Département de biochimie
Depuis des décennies, les scientifiques savent que la protéine Cyclin Dependent Kinase 7 (CDK7) joue un rôle déterminant en aidant tous les types de cellules à transcrire ou décoder les instructions génétiques fournies par leur ADN.
Comme l'explique Taatjes, chaque cellule contient la même vaste bibliothèque, ou génome. Mais une cellule rénale peut se tourner vers différentes sections de cette bibliothèque pour obtenir des instructions que, par exemple, une cellule cutanée ou une cellule cardiaque. Comme un bibliothécaire, CDK7 permet de s'assurer que chaque cellule accède aux bonnes instructions au bon moment, en guidant quels gènes sont activés et désactivés.
Bien que cela soit important pendant le développement humain et pour le fonctionnement normal des cellules, CDK7 peut être exploité par les cellules cancéreuses pour stimuler une croissance galopante. Ces dernières années, les scientifiques ont découvert que la protéine peut pousser certains cancers à proliférer de manière incontrôlable, y compris les cancers du sein «triple négatifs», qui sont plus agressifs et ne répondent pas bien aux traitements courants.
Cette découverte a suscité un intérêt croissant pour le développement de soi-disant «inhibiteurs de CDK7», mais en raison d'un manque de compréhension de ce que fait le CDK7, les premiers essais cliniques ont été décevants.
« Nous voulions savoir exactement comment cela fonctionne réellement dans les cellules humaines », a déclaré Taatjes.
À cette fin, le laboratoire de Taatjes s'est associé à des scientifiques de deux sociétés pharmaceutiques, Syros et Paraza, ainsi qu'à des collègues d'autres laboratoires de l'UC Boulder, de la faculté de médecine de l'Université du Colorado et du BioFrontiers Institute.
À l'aide de techniques analytiques sophistiquées, de la biochimie de base et du séquençage génétique de nouvelle génération, l'équipe a identifié, pour la première fois, les centaines de protéines spécifiques que CDK7 active ou désactive, fournissant un aperçu sans précédent de son rôle dans les cellules.
L'étude a également révélé que:
- CDK7 joue un rôle dans plusieurs étapes de transcription (décodage du génome), façonnant ce que l'on appelle «l'épissage transcriptionnel» – dans lequel les parties inutiles du génome transcrit sont élaguées pour ne laisser que celles nécessaires à la tâche cellulaire à portée de main. Notamment, les erreurs d'épissage ont été liées à une myriade de maladies, y compris les cancers du sang.
- CDK7 sert de « régulateur principal » d'autres enzymes clés, les activant pour stimuler davantage les programmes de transcription. Des défauts dans l'exécution de ces programmes ont été liés à des maladies cognitives, notamment la maladie d'Alzheimer et des troubles du développement rares, notamment des malformations de la tête et du visage.
- La fonction de CDK7 est contrôlée par l'entreprise qu'il tient. Lorsqu'il est attaché à un plus grand complexe de 10 protéines, connu sous le nom de TFIIH, il est largement inactif. Mais quand il s'arrête de lui-même, son activité s'intensifie.
Des essais de phase 1 sont actuellement en cours pour administrer la dernière version des inhibiteurs de CDK7 à des patientes résistantes aux cancers du sein, colorectaux, pulmonaires, ovariens et pancréatiques.
Les résultats de la nouvelle étude suggèrent que ces médicaments sont prometteurs, a déclaré Taatjes.
« En biologie, il est largement reconnu que les cellules compenseront en activant d'autres enzymes si une enzyme spécifique est inhibée », a-t-il déclaré, expliquant le mécanisme derrière la résistance aux médicaments. « Nos résultats suggèrent que les inhibiteurs de CDK7 pourraient avoir des avantages thérapeutiques distincts, étant donné qu'ils bloqueraient non seulement CDK7, mais auraient un impact sur la fonction d'autres enzymes. »
La recherche pourrait également conduire à des thérapies de nouvelle génération, qui – au lieu de faire taire complètement la protéine – ne la cibleraient que dans sa phase libérée et la plus active. Cela pourrait entraîner des inhibiteurs plus sélectifs qui seraient moins dommageables pour les cellules saines, avec moins d'effets secondaires.
Et en raison de ses nombreux rôles dans la manière dont les cellules humaines se développent et fonctionnent, d'autres applications peuvent être possibles.
« Le cancer est une application évidente mais ce n'est en aucun cas la seule », a déclaré Taatjes.
La source:
Université du Colorado à Boulder
Référence du journal:
Rimel, J.K., et coll. (2020) L'inhibition sélective de CDK7 révèle des cibles de haute confiance et de nouveaux modèles pour la fonction TFIIH dans la transcription. Gènes et développement. doi.org/10.1101/gad.341545.120.
