Dans une étude récente en Nature CommunicationsLes chercheurs ont augmenté la sérotonine synaptique grâce à un agent de libération sélective de la sérotonine (SSRA), la fenfluramine, pour étudier son impact sur le comportement humain.
Sommaire
Arrière-plan
Les recherches en neurosciences se concentrent sur la fonction de la sérotonine centrale (5HT) dans le comportement humain, en particulier sur l'impact des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). La sérotonine est nécessaire à plusieurs actions, notamment l'alimentation, la fonction sexuelle et la cognition orientée vers un objectif.
Il est difficile de déterminer la relation de cause à effet entre l'augmentation de la 5-HT synaptique et le comportement chez l'homme via les ISRS en raison des effets complexes des ISRS sur la 5-HT et les systèmes de neurotransmetteurs colocalisés. Une faible dose de fenfluramine, approuvée pour le traitement de l'épilepsie de Dravet en 2020, élève directement et rapidement la 5-HT synaptique sans altérer les concentrations de dopamine extracellulaire dans les zones de contrôle de l'humeur.
À propos de l'étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont étudié les effets de l'augmentation directe de la sérotonine synaptique (5-HT) avec la fenfluramine chez l'homme, en se concentrant sur le traitement des émotions désagréables, l'inhibition comportementale et la mémoire. Ils ont cherché à savoir si la fenfluramine pouvait provoquer un comportement différent de celui observé avec la privation de tryptophane.
Les chercheurs ont inclus 53 personnes (l'âge moyen était de 20 ans et 32 étaient des femmes), randomisées pour recevoir 15 mg de chlorhydrate de fenfluramine deux fois par jour (groupe d'intervention, n = 26) ou un placebo (n = 27) par voie orale pendant huit jours. Ils ont recruté des personnes éligibles entre juin 2021 et juin 2022, excluant celles qui étaient enceintes, essayaient de devenir enceintes, allaitaient et celles ayant des antécédents récents de consommation de drogues récréatives. Tous les participants parlaient couramment l'anglais et avaient des valeurs d'indice de masse corporelle (IMC) allant de 18 à 30.
Les chercheurs ont utilisé les critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-V) et évalué la santé cardiovasculaire, hépatique et rénale pour dépister les individus. Au départ, les participants ont effectué diverses tâches et questionnaires émotionnels et cognitifs. Les chercheurs ont effectué des immuno-essais pour mesurer les changements de cortisol salivaire liés à la fenfluramine. Ils ont utilisé des modes d'effets mixtes linéaires et l'analyse de covariance (ANCOVA) pour obtenir des résultats.
Lors des deux visites (au début et huit jours plus tard), les participants ont rempli des questionnaires évaluant l'humeur, l'anxiété, la dépression, la fonction cognitive subjective et les effets indésirables. Les questionnaires comprenaient le Beck Depression Inventory-II (BDI), le Perceived Deficit Questionnaire—Depression (PDQ-D), le Spielberger State-Trait Anxiety Inventory (STAI-T), le Positive and Negative Affect Schedule (PANAS) et l'échelle visuelle analogique (EVA).
Les participants ont effectué la tâche d'apprentissage verbal auditif (AVLT), la tâche d'interférence affective Go/No-Go, la tâche verbale n-back, la tâche d'apprentissage instrumental probabiliste, la tâche de mémoire d'Oxford et la tâche de repérage contextuel pour mesurer l'apprentissage implicite et la capacité de recherche visuelle.
La tâche AVLT mesurait l'encodage et la récupération de la mémoire déclarative ; la tâche d'interférence affective Go/No-Go mesurait l'inhibition comportementale sous interférence affective ; la tâche verbale n-back mesurait la mémoire de travail verbale complexe ; la tâche d'apprentissage instrumental probabiliste mesurait la sensibilité à la récompense et à la perte pendant l'apprentissage instrumental ; la tâche de mémoire d'Oxford mesurait la mémoire de travail visuospatiale ; et la tâche de repérage contextuel mesurait l'apprentissage implicite et la capacité de recherche visuelle.
Résultats
L'étude a révélé que l'augmentation de la sérotonine synaptique diminue la sensibilité au renforcement des résultats désagréables tout en renforçant l'inhibition comportementale, modifiant ainsi la tendance au contrôle des impulsions lors d'interférences aversives ou d'exposition à des sondes émotionnelles défavorables. L'augmentation de la sérotonine synaptique améliore la mémoire pour les informations verbales neutres.
L'administration de fenfluramine a réduit les choix optimaux dans les essais de perte et les circonstances de récompense, ce qui implique qu'une augmentation de la 5-HT synaptique a réduit la sensibilité aux résultats dans les essais de perte. Cependant, les taux d'apprentissage n'étaient pas significativement différents entre les groupes. L'administration de fenfluramine a également augmenté le temps de sélection des options dans des conditions de perte, montrant une réduction relative de la sensibilité aux pertes.
Les augmentations nettes de 5-HT synaptique réduisent la sensibilité au renforcement des résultats de perte, tandis que l'épuisement de 5-HT augmente la sensibilité à la perte. L'administration de fenfluramine a amélioré l'inhibition de la réponse et la prise de décision prudente pendant les essais de départ, mais il n'y a pas eu d'effet de groupe significatif sur la précision des essais de départ. L'augmentation de la 5-HT synaptique a diminué l'impulsivité du choix dans toutes les circonstances de la tâche, la réduction la plus élevée étant observée lorsque des distractions émotionnelles défavorables étaient présentes.
L'étude a révélé que l'augmentation de la 5-HT synaptique améliore le traitement de la mémoire verbale ; cependant, il n'y a pas eu d'effet de groupe significatif sur le nombre total de cibles rappelées avec précision lors du traitement sophistiqué de la mémoire de travail verbale. L'administration de fenfluramine a conduit à un rappel plus rapide des cibles appropriées et à une plus grande précision globale lors du rappel différé.
L'équipe n'a constaté aucun effet de groupe significatif pour les essais d'apprentissage, les répétitions de mots, les intrusions ou les tâches de mémoire de travail visuospatiale. Le groupe placebo a surpassé le groupe fenfluramine, bien que cela ne soit pas statistiquement significatif. Le sexe n'a pas influencé l'impact de l'administration de fenfluramine sur le comportement lors de la tâche.
Conclusion
L’étude a révélé que l’augmentation de la sérotonine synaptique influence directement le comportement humain, impactant la prise de décision dans des circonstances désagréables et neutres. Une sérotonine plus élevée diminue la sensibilité aux conséquences d’une perte et améliore le contrôle des impulsions lors de l’inhibition comportementale dans des situations défavorables. Une sérotonine plus élevée améliore l’inhibition comportementale en encourageant la prise de décision prudente et la rétention de la mémoire dans des conditions neutres.
Les résultats de l'étude ont des implications pour les hypothèses sur la fonction centrale de la sérotonine et soulignent le potentiel du SSRA en tant que sonde expérimentale. L'exploration de son potentiel thérapeutique pourrait nous aider à mieux comprendre l'implication de la sérotonine dans le comportement humain et l'étiologie mentale.
