Les mutations KRAS sont parmi les altérations génétiques les plus courantes du cancer et sont considérées comme particulièrement difficiles à traiter. Dans le cancer du côlon, la deuxième cause de décès par cancer la plus fréquente, ces mutations limitent sévèrement les options thérapeutiques. Les résultats d'une étude dirigée par le Center for Cancer Research à l'Université médicale de Vienne, récemment publiée dans la revue EMBO Molecular Medicine, soulèvent désormais une stratégie auparavant peu considérée: le blocage ciblé de la voie de signalisation EGFR – même en présence d'une mutation KRAS. Cela pourrait rendre le cancer du côlon muté à Kras plus traitable qu'on ne le pensait auparavant.
Nos résultats montrent que l'EGFR, un récepteur sur la surface cellulaire de nombreuses cellules, joue également un rôle actif dans les tumeurs colorectales mutées de KRAS – et d'une manière différente de celle précédemment. Cette constatation contredit l'hypothèse de longue date que ce récepteur n'a aucune pertinence thérapeutique dans les tumeurs avec une mutation KRAS. «
Dana Krauβ, premier auteur, Centre de recherche sur le cancer à l'Université médicale de Vienne et au Centre complet du cancer Vienne de Meduni Vienne et de l'hôpital universitaire Vienne
À l'aide d'organets dits tumoraux – mini-tumurons fabriqués à partir de cellules cancéreuses du côlon isolées à partir de modèles de souris spécifiques – l'équipe de recherche a pu démontrer que l'élimination de l'EGFR a un effet profond sur le métabolisme des cellules cancéreuses. Les cellules ont traité le sucre et les acides aminés d'une manière complètement différente – une indication de nouvelles vulnérabilités dans les tumeurs mutées de KRAS. De plus, le blocage d'EGFR a activé une signature de gène spécifique associée à une survie plus longue des patients atteints de cancer colorectal (CRC) avec des mutations KRAS.
Gene pourrait jouer un rôle clé
L'EGFR était auparavant considéré comme une cible thérapeutique inefficace dans les tumeurs mutées de KRAS. Cependant, les analyses métaboliques ont maintenant montré que le blocage de l'EGFR dans les organoïdes colorectaux ralentit le métabolisme du sucre (glycolyse) et fait passer les cellules tumorales à la glutamine – un changement fondamental du métabolisme cellulaire. Dans le même temps, les voies de signalisation de croissance clés ont été significativement affaiblies. La réduction observée de la taille des cellules et de l'activation des signatures de cellules souches et de la voie de signalisation Wnt connue pour être impliquée dans le développement du CRC réagissent au développement du développement du CRC – une indication que les cellules tumorales répondent au blocage EGFR avec un programme de développement alternatif. Le gène SMOC2 a été découvert pour jouer un rôle clé dans ces processus: il est responsable de recâbler le métabolisme cellulaire et d'activation de nouveaux réseaux de signalisation. En analysant des ensembles de données approfondis, les chercheurs ont également pu montrer que la signature des gènes identifiée est associée à une meilleure survie chez les patients atteints de CRC muté par KRAS.
Pratique actuelle a été remise en question
Ces résultats fournissent une explication mécaniste pour expliquer pourquoi l'EGFR joue également un rôle dans les tumeurs mutées de KRAS – et remet en question la pratique actuelle d'exclure ces patients des thérapies ciblées par l'EGFR. Dans le même temps, ils renforcent l'approche du développement de thérapies combinées qui bloquent à la fois l'EGFR et le KRAS à l'avenir. Bien que les essais cliniques soient toujours en suspens, les données montrent que le CRC muté par KRAS peut être plus traitable qu'on ne le pensait auparavant. « Cette recherche montre à quel point il est important de remettre en question de manière critique les hypothèses – en particulier dans les maladies pour lesquelles il existe actuellement peu de thérapies efficaces », souligne le chef de l'étude Maria Sibilia, responsable du Center for Cancer Research à Meduni Vienne.
