La maladie rénale polykystique (PKD), une famille de troubles génétiques qui provoque la formation de grappes de kystes sur le rein, est parmi les troubles génétiques les plus courants, affectant quelque 500 000 personnes aux États-Unis. Selon l'Oklahoma Health, Environ 1 000 personnes développeront une forme de maladie rénale kystique, et près de 40 000 Oklahomans ont une maladie rénale chronique, selon l'Oklahoma Health Care Authority.
Pour de nombreux patients, la dialyse – une procédure longue et coûteuse – est l'une des rares options de traitement. Une étude en 2021 par des chercheurs de l'Université Tufts a révélé que le coût annuel moyen de la dialyse pour les patients aux États-Unis est d'environ 40 000 $.
Maintenant, de nouvelles recherches de l'Université de l'Oklahoma visent à démêler les mystères génétiques de cette maladie et, ce faisant, ouvrir la porte à de nouvelles thérapies.
Les chercheurs ont longtemps compris que la PKD est associée aux kystes rénaux et à la fibrose et à une baisse progressive de la fonction rénale – une mesure de la capacité du rein à éliminer les déchets et le liquide du corps. Une question clé non résolue est de savoir ce qui motive la baisse de la fonction rénale.
Lorsque les gens ont des mutations dans certains gènes, ils peuvent se retrouver avec des kystes rénaux, qui modifient l'architecture tubulaire de l'organe. Ce que nous ne savons pas, c'est exactement comment vous passez d'un rein normal à un rein kystique. «
Leonidas Tsiokas, Ph.D., professeur de biologie cellulaire à l'OU College of Medicine et chercheur principal pour l'étude
Depuis la fin de 2024, Tsiokas et ses collègues de l'ou des sciences de la santé ont commencé des recherches financées par une subvention de 2 millions de dollars sur quatre ans de l'Institut national du diabète et des maladies digestives et rénales des National Institutes of Health. Un objectif clé de l'étude est d'identifier les gènes et les protéines associées responsables du PKD et leur contribution à la fonction rénale.
« Nous connaissons environ 40 gènes qui jouent un rôle dans la maladie rénale polykystique. Mais ces gènes n'ont pas encore expliqué le déclencheur de la façon dont vous pouvez passer d'un tubule normal à un tubule allongé à un tubule où le diamètre est affecté et ne fonctionne pas », a-t-il déclaré.
« En d'autres termes, nous connaissons le résultat de gènes mutés, mais nous ne connaissons pas le processus cellulaire par lequel cette maladie se développe. »
Pour répondre à ces questions, Tsiokas et Maulin Patel, Ph.D., chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Tsiokas, se concentrent sur FBXW7, un gène connu pour jouer un rôle important dans les fonctions cellulaires de base qui pourraient être liées à la cystogenèse, à la fibrose et à la mort cellulaire et à la dégénérescence. Son rôle dans PKD n'avait jamais été examiné auparavant.
Tsiokas a émis l'hypothèse qu'en supprimant génétiquement FBXW7 dans un modèle de souris utilisé pour étudier la fonction rénale, il pourrait recréer le processus de cystogenèse chez la souris. Les données préliminaires suggèrent qu'il a raison.
« Lorsque le FBXW7 est supprimé, nous avons constaté que (ces) souris développent lentement la maladie rénale kystique sans élargissement, la fibrose tubulo-interstitielle, la dégénérescence tubulaire et une baisse progressive de la fonction rénale », a déclaré Tsiokas. Surtout, les changements observés sont les caractéristiques cardinales de plusieurs types de PKD, notamment la néphronophthisis (NPHP), un trouble rénal génétique qui affecte les enfants. Un enfant sur 50 000 dans le monde souffre de néphronophthisis.
Une étude plus approfondie des souris avec la délétion du gène FBXW7 a révélé que les déclins de la fonction rénale étaient liés à une accumulation anormale d'une protéine appelée SOX9. Normalisant ses niveaux en supprimant génétiquement une seule copie du gène Sox9 restauré la fonction rénale globale, a déclaré Tsiokas.
Tsiokas a déclaré que ces résultats offrent les premières preuves concluantes des gènes qui modulent directement les maladies fibrocystiques du rein et sont une étape essentielle des efforts pour identifier les « cibles médicamenteuses » pour les formes génétiques de troubles du rein kystique. Les travaux futurs chercheront à cataloguer comment la cystogenèse se développe, comment elle est modulée par la fibrose ou la dégénérescence tubulaire, et comment ces processus interagissent pour avoir un impact sur la fonction rénale.
« La compréhension de ces processus nous donnera de nouvelles idées sur la façon de nous approfondir les mécanismes de la pathogenèse de la maladie rénale kystique et comment nous pourrions le traiter », a-t-il déclaré.
