De nouvelles stratégies peuvent aider à augmenter l'efficacité de la reprogrammation des cellules artificielles

Maria-Elena Torres-Padilla, directrice de l'Institut d'épigénétique et de cellules souches à Helmholtz Zentrum München et son collègue le Dr Adam Burton font un travail de pionnier dans ce domaine.

Pourquoi voudrions-nous reprogrammer les cellules?

Maria-Elena: Pouvez-vous imaginer être capable de générer artificiellement des cellules qui peuvent se développer en n'importe quel type de cellule? Ce serait vraiment fantastique! Nous appelons cette capacité «totipotence» et c'est le plus haut niveau de plasticité cellulaire.

Lorsque vous pensez à utiliser des cellules saines pour remplacer les cellules malades, par exemple dans les thérapies de régénération et de remplacement, vous devez réfléchir à la façon de générer ces «nouvelles» cellules saines. Pour cela, vous devez souvent «reprogrammer» d'autres cellules, c'est-à-dire, pour pouvoir changer une cellule en type de cellule d'intérêt.

Dans la nature, la reprogrammation cellulaire se produit au début de l'embryon lors de la fécondation. Il s'agit d'un processus purement épigénétique car la teneur en ADN des cellules de l'embryon ne change pas, seulement les gènes qu'elles expriment.

L'épigénétique intervient dans les changements d'expression des gènes, ce qui signifie la façon dont nos gènes sont «lus» à partir de notre constitution génétique, qui est largement imposée par la chromatine.

La chromatine est la structure dans laquelle l'ADN d'une cellule est emballé afin qu'il puisse s'insérer dans le petit noyau d'une cellule, et l'hétérochromatine se réfère à la partie de notre ADN qui est étroitement emballée et non accessible.

L'hétérochromatine est connue pour être un goulot d'étranglement majeur pour la reprogrammation des cellules artificielles. Dans les embryons, cependant, le processus de reprogrammation cellulaire est extrêmement efficace, certaines personnes pensent même qu'il est efficace à 100%.

Par conséquent, nous voulions comprendre comment l'embryon «maintient l'hétérochromatine sous contrôle» afin que la reprogrammation puisse avoir lieu.

L'adoption de stratégies de reprogrammation basées sur notre connaissance de la façon dont l'embryon le fait, est très prometteuse. Ces stratégies peuvent nous aider à accroître l'efficacité de la reprogrammation pour la médecine régénérative – une opportunité exceptionnelle et une priorité de recherche des années à venir.

Comment l'embryon gère-t-il l'hétérochromatine?

Adam: L'hétérochromatine est étroitement contrôlée dans l'embryon dès le début. Dans un modèle murin, nous avons vu que la modification de l'histone * H3K9me3, qui est le marqueur classique de l'hétérochromatine, est en fait présente dans l'embryon dès le début.

Habituellement, H3K9me3 est fortement corrélé à l'inactivation des gènes, ce qui signifie que les gènes ne peuvent pas être «lus» à partir de notre constitution génétique. Cependant, nous avons observé que dans l'embryon très précoce, ce n'est étonnamment pas le cas et que H3K9me3 est compatible avec l'expression des gènes!

L'une de nos principales découvertes a été de découvrir que l'enzyme, qui ajoute la marque H3K9me3 à l'histone, est inhibée par un ARN non codant, ce qui signifie qu'il existe un processus actif dans l'embryon précoce qui contrecarre la création d'hétérochromatine pleinement fonctionnelle.

Globalement, nous avons conclu que l'hétérochromatine dans l'embryon précoce de mammifère est immature car elle ne peut pas remplir sa fonction typique. Cela est probablement dû à l'absence d'autres facteurs hétérochromatiques critiques, que nous étudions également actuellement.

Comment utiliser ces nouvelles connaissances pour la reprogrammation de cellules artificielles?

Maria-Elena: Essentiellement, ce que nos documents de travail sont un moyen potentiel de «réduire» l'hétérochromatine. Ces résultats nous fourniront les facteurs que nous pouvons manipuler pour rendre la reprogrammation des cellules artificielles plus efficace et atteindre des taux de conversion cellulaire plus élevés.

Le message clé à retenir est que nous pouvons apprendre du remodelage épigénétique qui se produit pendant le processus naturel de reprogrammation dans les embryons à la fécondation et pouvons transférer ces connaissances pour améliorer les stratégies de reprogrammation artificielle actuellement inefficaces.

En fait, les leçons tirées de l'embryon permettront la génération plus efficace et en temps opportun de cellules souches de haute qualité, entièrement reprogrammées, qui sont vitales pour la mise en œuvre complète des approches de médecine régénérative dans la clinique.

* Les histones sont des protéines de base qui sont importantes pour le conditionnement de l'ADN en chromatine. L'ADN s'enroule autour d'un octamère d'histone et cette structure est connue comme un nucléosome. Généralement, la chromatine se compose de réseaux de nucléosomes et sous le microscope, cette structure ressemble à des perles sur une chaîne.