La recherche a documenté un fort préjugé sexuel masculin dans le trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH), le trouble du spectre autistique (TSA) et le syndrome de Tourette (TS).
Chez les hommes, la nature hémizygote du chromosome X (Chr X) est un facteur de vulnérabilité connu. Pourtant, la caractérisation d’une variation génétique rare chez Chr X n’a pas été menée dans le cadre d’études à grande échelle.
Pour combler cette lacune dans la recherche, une étude récente Communications naturelles L’étude a exploité les recombinaisons informatives observées dans les familles de TSA simplex pour mettre en évidence les régions sujettes au risque sur Chr X.
Étude: Les variantes rares liées à l’X comportent un risque majoritairement masculin d’autisme, de syndrome de Tourette et de TDAH. Crédit d’image : Elms Art/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Le préjugé sexuel masculin dans de nombreux troubles neurodéveloppementaux (NDD) reste largement inexpliqué. L’« effet protecteur féminin » (FPE) a été avancé comme une explication potentielle, médiée par des facteurs tels que les différences physiologiques, les hormones sexuelles, etc.
Les perturbations génétiques de Chr X ont fait l’objet de nombreuses recherches et plusieurs gènes ont été associés à des troubles monogéniques liés à l’X affectant principalement les hommes. Le syndrome de Klinefelter et le syndrome de Turner sont deux de ces risques associés au Chr X.
En ce qui concerne les recherches existantes sur les formes « idiopathiques » de TS, de TSA et de TDAH, les études à l’échelle du génome ou de l’exome n’ont pas été très efficaces pour détecter les gènes à risque sur Chr X.
À propos de l’étude
La clé de cette analyse était la disponibilité de données de bonne qualité compilées à partir de différentes sources. Pour les TSA, les données de séquençage de l’exome entier (WES) ont été obtenues auprès de 2 058 familles de la collection Simons Simplex (SSC).
Cela comprenait 1 597 quatuors et 461 trios. Pour TS, les données WES issues de recherches antérieures ont été réutilisées. Ce qui comprenait 546 trios TS avec des candidats masculins. De plus, WES a été réalisé pour 24 nouveaux trios à l’aide du xGen Exome Research Panel (IDT).
En ce qui concerne le TDAH, des données ont été collectées auprès de 341 candidats masculins du Royaume-Uni. La psychiatrie de l’enfant et de l’adolescent a été utilisée pour présélectionner les participants âgés de 5 à 18 ans.
Le diagnostic de TDAH a été confirmé à l’aide de la version parentale de l’évaluation psychiatrique de l’enfant et de l’adolescent. Enfin, pour l’encéphalopathie épileptique (EE), les données WES ont été obtenues pour 223 candidats masculins du consortium Epi4K.
Les échantillons montrant des relations inattendues basées sur un script personnalisé ont été exclus. De plus, si un sexe incohérent était déduit des polymorphismes mononucléotidiques (SNP) des chromosomes sexuels, l’échantillon était exclu.
Après contrôle de qualité, l’échantillon comprenait 332 proposants masculins TDAH, 570 proposants mâles TS, 223 proposants mâles EE, 1 680 frères et sœurs SSC et 1 975 proposants TSA.
Des mesures supplémentaires ont été prises pour atténuer les préjugés provenant des frères et sœurs potentiels de la même famille. Cela a conduit à l’exclusion de 123 frères et sœurs SSC et de 647 candidats masculins atteints de TSA.
Principales conclusions
Les données WES, obtenues auprès de sujets TSA masculins et féminins, ont été utilisées pour détecter des variantes rares et héréditaires de la mère sur Chr X. 746 frères et sœurs masculins du SSC ont été comparés à 1 014 patients TSA masculins. Ce faisant, la surreprésentation des rares variantes Chr X non-PAR LGD héritées de la mère a été confirmée chez les hommes.
Des données de génotypage des familles SSC ont été obtenues pour celles qui avaient plusieurs enfants de sexe masculin afin de détecter les régions du Chr X non-PAR qui étaient constamment séparées avec risque. Les résultats ont ensuite été répliqués dans la cohorte SPARK ASD.
Par la suite, (MAGEC3), un gène de risque de TSA significatif à l’échelle de l’exome, a été mis en évidence en combinant respectivement 11 391 et 1 661 candidats mâles SPARK et SSC. Cette analyse a également été répliquée dans les ensembles de données TS et ADHD.
La présente étude a confirmé un résultat important documenté lors de recherches antérieures, à savoir que le risque de TSA chez les hommes peut être influencé par des mutations LGD sur Chr X non-PAR.
L’enrichissement de variantes rares de Mis3 n’a pas pu être identifié, ce qui constituait un point d’écart par rapport aux études précédentes. Les variantes dommageables sont restées présentes dans les régions enrichies en risque (RER) et n’étaient pas motivées par la stratification de la population. Il pourrait également être reproduit dans une vaste cohorte indépendante de TSA.
Des risques découlant de rares variantes hémizygotes dommageables du TS et du TDAH ont également été identifiés. Aucun enrichissement n’a été observé chez les patientes atteintes de TSA, ce qui implique que les variantes dommageables des RER contribuent principalement au risque spécifique aux hommes.
Conclusions
En résumé, les découvertes sur la biologie sous-jacente du TS, du TSA et du TDAH motivent une exploration supplémentaire du risque génétique sur Chr X. Cela devrait également être effectué dans d’autres NDD présentant un préjugé sexuel masculin.
Les recherches futures devraient viser à étudier et à caractériser le chevauchement entre d’autres facteurs de risque et de résilience et ce facteur de risque spécifique aux hommes.
L’une des limites de l’étude était la petite taille de l’échantillon, qui limitait le pouvoir de définition des RER. Les RER étaient donc basés sur une taille de fenêtre fixe. De plus, les familles considérées ici avaient au moins trois enfants de sexe masculin, ce qui aurait pu biaiser les résultats.
