Une équipe internationale de scientifiques a révélé comment des anneaux voyous d'ADN qui flottent en dehors de nos chromosomes – connus sous le nom d'ADN extrachromosomique, ou ECDNA – peuvent stimuler la croissance d'une grande proportion de glioblastomes, le cancer du cerveau adulte le plus courant et le plus agressif. La découverte pourrait ouvrir la porte à de nouvelles approches indispensables pour diagnostiquer tôt le glioblastome, suivre ses progrès et le traiter plus efficacement.
Les résultats, publiés aujourd'hui dans Découverte du cancer, sont les premiers à suggérer que les anneaux de l'ECDNA contenant des gènes conduite par le cancer apparaissent souvent dans les premiers stades du développement du glioblastome – et dans certains cas, avant même que la tumeur ne se forme complètement. Cette arrivée précoce peut ouvrir la voie à la croissance rapide du cancer, à l'adaptabilité et à la résistance au traitement.
L'étude a été menée par le Dr Benjamin Werner à l'Université Queen Mary de Londres et le professeur Paul Mischel à l'Université de Stanford, tous deux dans l'équipe de Cancer Grand Challenges Edynamic, ainsi que le professeur Charlie Swanton au Francis Crick Institute.
Relever les défis les plus difficiles du cancer
Le glioblastome est l'un des cancers les plus difficiles à traiter, la survie médiane restant à environ 14 mois et peu d'amélioration au cours des dernières décennies. De nouvelles approches pour une détection antérieure et un traitement plus efficace sont nécessaires urgents.
L'ECDNA émerge comme un acteur potentiellement important dans de nombreux cancers adultes et pédiatriques, y compris le glioblastome, mais son rôle est complexe et mystérieux. L'initiative Cancer Grand Challenge – fondée par Cancer Research UK et le National Cancer Institute aux États-Unis – ont identifié la compréhension de l'ECDNA comme l'un des défis les plus difficiles auxquels le domaine est confronté aujourd'hui. En 2022, ils ont financé l'équipe Eynamique – un consortium interdisciplinaire international de 25 millions de dollars d'experts en cancer, de la recherche clinique, de la biologie évolutive, de l'informatique et des mathématiques – pour déchiffrer le rôle de l'ECDNA et identifier les moyens de le cibler. La présente étude marque une avancée importante dans le travail de l'équipe Eynamic.
Fouiller le passé d'une tumeur
Dans leur nouvelle étude, Team Edynamic et leurs collaborateurs ont intégré des données génomiques et d'imagerie de patients atteints de glioblastome avec modélisation informatique avancée de l'évolution des ECDNA dans l'espace et le temps.
Nous avons étudié les tumeurs un peu comme un archéologue. Plutôt que de prendre un seul échantillon, nous avons fouillé plusieurs sites autour de la tumeur, ce qui nous permet de construire des modèles de calcul décrivant comment ils ont évolué. Nous avons simulé des millions de scénarios différents pour reconstruire comment les premiers ECDNA ont émergé, répandu et conduit l'agressivité tumorale, nous donnant une image plus claire des origines et de la progression de la tumeur. «
Dr Benjamin Werner, auteur principal, chef de groupe au Barts Cancer Institute, Université Queen Mary de Londres
L'analyse a révélé que la plupart des anneaux d'ECDNA contenaient EGFRun puissant gène conducteur du cancer. EGFR L'ECDNA est apparue au début de l'évolution du cancer – même avant la formation de tumeurs chez certains patients. Il a également fréquemment apporté des changements supplémentaires, comme le EGFRVIII Variante, qui a rendu le cancer plus agressif et résistant aux thérapies.
Une fenêtre d'opportunité
« Ces mécanismes subtils montrent qu'il peut y avoir une fenêtre d'occasion pour détecter et traiter la maladie entre la première apparition de EGFR L'ECDNA et l'émergence de ces variantes plus agressives « , suggère le Dr Magnus Haughey, un chercheur postdoctoral dans le groupe du Dr Werner et l'un des auteurs principaux de l'article. » Si les scientifiques peuvent développer un test fiable pour détecter tôt EGFR ECDNA – par exemple par un test sanguin – cela pourrait leur permettre d'intervenir avant que la maladie ne devienne plus difficile à traiter. «
L'étude a confirmé que l'ECDNA peut transporter plus d'un gène de cancer à la fois, chacune peut façonner de façon unique comment les tumeurs évoluent et réagissent au traitement. Cela met en évidence la valeur potentielle des traitements de couture basés sur le profil ECDNA d'une tumeur.
Pourtant, de nombreux mystères restent. Les chercheurs prévoient désormais d'étudier comment les différents traitements affectent le nombre et les types d'ECDNA dans le glioblastome. L'équipe Eynamic continuera d'étudier le rôle des ECDNA à travers une gamme de types de cancer pour découvrir d'autres opportunités de diagnostic des cancers plus tôt, de suivre leurs progrès plus précisément et de concevoir des traitements plus intelligents.
Charlie Swanton, directeur clinique adjoint et chef du laboratoire d'instabilité du cancer et du génome du Francis Crick Institute et clinicien en chef de Cancer Research UK, a déclaré:
« Ces résultats suggèrent que l'ECDNA n'est pas seulement un passager dans le glioblastome, mais un conducteur précoce et puissant de la maladie. En traçant quand et comment l'ECDNA survient, nous ouvrons la possibilité de détecter le glioblastome beaucoup plus tôt et d'intervenir avant qu'il ne devienne si agressif et résistant à la thérapie. J'espère que cela pourrait aider à conduire une nouvelle ERA dans la façon dont nous diagnostiquons, suivons et traitons cette thérapie dévastatrice. »
Paul Mischel, MD, le professeur des fondateurs de Fortinet et professeur et vice-président de la recherche dans le département de pathologie de Stanford Medicine, dit:
« Ces résultats révèlent un nouveau aperçu important du rôle de l'ECDNA dans le développement et la progression des tumeurs. Les travaux antérieurs de notre équipe collaborative et d'autres chercheurs ont montré que l'ECDNA peut survenir tôt dans le développement tumoral, y compris au stade de la dysplasie de haut niveau, et il peut également survenir plus tard pour stimuler la progression des tumeurs et le traitement. actionnable, augmentant la possibilité que le glioblastome soit un autre cancer pour lequel une détection et une intervention antérieures basées sur l'ECDNA peuvent être possibles. «
Cette étude illustre les grands défis audacieux et à la science des frontières, les grands défis du cancer de la science ont été créés pour soutenir. En démêlant l'histoire évolutive de l'ECDNA dans le glioblastome, l'équipe éynamique approfondit non seulement notre compréhension de l'un des cancers les plus dévastateurs, mais illuminait également de nouvelles voies pour la détection et le traitement antérieurs. C'est un puissant rappel que lorsque nous réunissons diverses disciplines et talents mondiaux, nous pouvons commencer à résoudre les problèmes les plus difficiles auxquels la recherche sur le cancer est confrontée. «
Dr David Scott, directeur du cancer Grands défis
