La crise sanitaire sans précédent causée par la pandémie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) a touché à ce jour plus de 247 millions de personnes. Les anticorps monoclonaux (mAb) qui ciblent la glycoprotéine de pointe du coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère se sont avérés avoir une bonne efficacité de neutralisation dans le traitement du virus Ebola, du SRAS, du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS), des infections dans le passé ainsi que dans le traitement de COVID-19 comme indiqué par des études récentes.
La protéine de pointe virale a été la cible clé pour le développement d’AcM thérapeutiques. La plupart des anticorps neutralisants (NAb) se lient directement au domaine de liaison au récepteur (RBD) de la protéine de pointe, bien que certains NAb se lient au domaine N-terminal. Diverses sources à partir desquelles les NAb sont dérivés comprennent les patients atteints du SRAS, les cellules B mémoire de patients convalescents du SRAS-CoV-2, les souris humanisées immunisées codant pour le répertoire des immunoglobulines humaines, les anticorps humains à domaine unique provenant de bibliothèques existantes, les nanobodies d’alpaga et les bibliothèques d’anticorps d’affichage sur phage.
NAbs SARS-CoV-2 d’une bibliothèque d’anticorps combinatoires humains pré-pandémiques
Dans un article publié dans la revue en libre accès Ingénierie avancée, une équipe multinationale de chercheurs a signalé la sélection et la caractérisation de 3 anticorps puissants contre le SRAS-CoV-2 – S-E6, S-B8 et S-D4 – à partir d’une bibliothèque d’anticorps combinatoires humains pré-COVID-19 qui a été établie 20 ans depuis. Les anticorps se lient au RBD de la protéine de pointe, entrant ainsi en compétition avec le récepteur de l’enzyme humaine de conversion de l’angiotensine 2 (hACE2). Comparés aux anticorps dérivés de patients COVID-19 présentant une faible hypermutation somatique (SHM), ces 3 anticorps avaient plus de 13 à 22 SHM. Beaucoup de ces mutations étaient impliquées dans des interactions spécifiques avec le pic SARS-CoV-2 RBD.
« La technologie de bibliothèque d’anticorps combinatoires permet d’effectuer le même processus évolutif in vitro car elle restaure le » dossier fossile « de la réponse en anticorps d’un individu dans un tube à essai. »
Les résultats de cette étude montrent qu’une bibliothèque d’anticorps combinatoires très diversifiée peut imiter le processus de sélection immunitaire naturel et permettre la détection d’anticorps inattendus de haute affinité ciblant la protéine de pointe. Il permet également la sélection de molécules de liaison avec des chimies non accessibles lors de la sélection in vivo.
La présence de NAb SARS-CoV-2 dans une bibliothèque pré-pandémique pourrait indiquer des épidémies passées impliquant des coronavirus similaires
Les bibliothèques d’anticorps combinatoires peuvent énormément simplifier le processus de découverte d’anticorps et également permettre la documentation de l’historique de réponse aux anticorps d’un individu. De plus, la pandémie de COVID-19 a incité les scientifiques du monde entier à utiliser plus largement cette technologie pour atténuer la crise de santé publique sans précédent liée à la pandémie.
Dans cette étude, une bibliothèque combinatoire d’anticorps humains construite en 1999 a été utilisée pour découvrir trois anticorps puissants qui peuvent se lier sélectivement à la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 et neutraliser le virus. Lorsqu’ils sont combinés avec des anticorps prélevés sur des patients convalescents ou du plasma convalescent, ces anticorps dérivés de bibliothèques combinatoires se sont avérés être une option thérapeutique efficace et un antidote possible à l’évasion immunitaire par les nouvelles variantes émergentes du SRAS-CoV-2.
« Des mélanges d’anticorps ciblant des épitopes distincts peuvent être utilisés pour surmonter une telle évasion immunitaire. Étant donné qu’un répertoire complet d’anticorps d’un individu est le réservoir de départ de toutes les possibilités, on peut également en apprendre beaucoup plus sur les origines et l’évolution d’une réponse immunitaire contre un défi viral quand il est étudié. »
La présence de NAb très puissants dans une bibliothèque pré-pandémique de donneurs « sains » pourrait indiquer une exposition antérieure de donneurs à des coronavirus similaires dans le passé ou à une surface antigénique qui ressemble étroitement au SARS-CoV-2 RBD. Selon les auteurs, il reste encore à voir si ces anticorps résultent d’une immunité de fond. Puisqu’il existe un couplage aléatoire des séquences VH et VL dans la banque d’anticorps combinatoire originale, les anticorps isolés ne représentent pas entièrement le processus de sélection naturelle du répertoire des cellules B humaines.
L’identification de ces anticorps avec un SHM élevé dans une bibliothèque pré-COVID soulève des questions intéressantes sur leur origine et leur évolution et leur réactivité au SARS-CoV-2. En outre, une meilleure compréhension de la réponse immunitaire concernant les interactions entre les NAb et leurs épitopes de liaison au SRAS-CoV-2 peut fournir un modèle pour la conception de vaccins de nouvelle génération.
« Nous ne pouvons pas exclure les implications potentielles de telles découvertes provenant de bibliothèques faites il y a des décennies concernant l’origine des virus actuellement en circulation. »
