Le chimiste de Scripps Research, Matthew Disney, PhD, et ses collègues ont créé des composés analogues à des médicaments qui, dans les études sur les cellules humaines, lient et détruisent le soi-disant «élément de changement de cadre» du coronavirus pandémique pour empêcher le virus de se répliquer. Le frameshifter est un dispositif de type embrayage dont le virus a besoin pour générer de nouvelles copies de lui-même après avoir infecté des cellules.
«Notre concept était de développer des médicaments leaders capables de briser l'embrayage du COVID-19», explique Disney. « Il ne permet pas le changement de vitesse. »
Les virus se propagent en pénétrant dans les cellules, puis en utilisant le mécanisme de construction des protéines des cellules pour produire de nouvelles copies infectieuses. Leur matériel génétique doit être compact et efficace pour être intégré aux cellules.
Le coronavirus pandémique reste petit en ayant une chaîne de matériel génétique codant pour plusieurs protéines nécessaires pour assembler un nouveau virus. Un élément de changement de cadre en forme d'embrayage oblige les moteurs de construction de protéines des cellules, appelés ribosomes, à faire une pause, à passer à un engrenage différent ou à un cadre de lecture différent, puis à redémarrer à nouveau l'assemblage des protéines, produisant ainsi une protéine différente de la même séquence.
Mais fabriquer un médicament capable d'arrêter le processus est loin d'être simple. Le virus qui cause le COVID-19 code sa séquence génétique en ARN, cousin chimique de l'ADN. Il a toujours été très difficile de lier l'ARN avec des médicaments administrés par voie orale, mais le groupe de Disney a développé et perfectionné des outils pour le faire depuis plus d'une décennie.
Le rapport des scientifiques, intitulé «Cibler le génome de l'ARN du SRAS-CoV-2 avec des petits liants moléculaires et des dégradateurs de chimères ciblant les ribonucléases (RIBOTAC)», paraît le 30 septembre dans la revue ACS Central Science.
Disney souligne qu'il s'agit de la première étape d'un long processus de raffinement et de recherche qui nous attend. Même ainsi, les résultats démontrent la faisabilité de cibler directement l'ARN viral avec des médicaments à petites molécules, dit Disney. Leur étude suggère que d'autres maladies virales à ARN pourraient éventuellement être traitées grâce à cette stratégie, ajoute-t-il.
Il s'agit d'une étude de validation de principe. Nous avons mis l'élément de décalage de cadre dans des cellules et avons montré que notre composé se lie à l'élément et le dégrade. La prochaine étape sera de faire cela avec tout le virus COVID, puis d'optimiser le composé. «
Matthew Disney, PhD, chimiste, Scripps Research Institute
L'équipe de Disney a collaboré avec le professeur assistant Walter Moss, PhD de l'Iowa State University, pour analyser et prédire la structure des molécules codées par le génome viral, à la recherche de ses vulnérabilités.
«En couplant nos approches de modélisation prédictive aux outils et technologies développés dans le laboratoire de Disney, nous pouvons rapidement découvrir des éléments médicamenteux dans l'ARN», explique Moss. « Nous utilisons ces outils non seulement pour accélérer les progrès vers les traitements du COVID-19, mais aussi pour une foule d'autres maladies. »
Les scientifiques se sont concentrés sur l'élément de changement de cadre du virus, en partie parce qu'il comporte un segment stable en forme d'épingle à cheveux, qui agit comme un joystick pour contrôler la formation de protéines.
Lier le joystick avec un composé semblable à un médicament devrait désactiver sa capacité à contrôler le décalage de cadre, ont-ils prédit. Le virus a besoin de toutes ses protéines pour faire des copies complètes, donc déranger le shifter et déformer même l'une des protéines devrait, en théorie, arrêter complètement le virus.
En utilisant une base de données d'entités chimiques de liaison à l'ARN développée par Disney, ils ont trouvé 26 composés candidats. Des tests supplémentaires avec différentes variantes de la structure de décalage de cadre ont révélé trois candidats qui les liaient tous bien, dit Disney.
L'équipe de Disney à Jupiter, en Floride, s'est rapidement mise à tester les composés dans les cellules humaines portant l'élément de changement de cadre du COVID-19. Ces tests ont révélé que l'un, C5, avait l'effet le plus prononcé, de manière dose-dépendante, et ne se liait pas à l'ARN involontaire.
Ils sont ensuite allés plus loin, l'ingénierie du composé C5 pour transporter un signal d'édition d'ARN qui amène la cellule à détruire spécifiquement l'ARN viral. Avec l'ajout de l'éditeur d'ARN, «ces composés sont essentiellement conçus pour éliminer le virus», explique Disney.
Les cellules ont besoin d'ARN pour lire l'ADN et construire des protéines. Les cellules ont un processus naturel pour débarrasser les cellules de l'ARN après leur utilisation. Disney a exploité chimiquement ce système d'élimination des déchets pour mâcher l'ARN du COVID-19. Son système s'appelle RIBOTAC, abréviation de «Ribonuclease Targeting Chimera».
L'ajout d'un RIBOTAC au composé anti-COVID C5 augmente sa puissance de dix fois, dit Disney. Il reste encore beaucoup de travail à faire pour que cela devienne un médicament pouvant être soumis aux essais cliniques. Parce que c'est une manière totalement nouvelle d'attaquer un virus, il reste beaucoup à apprendre, dit-il.
«Nous voulions le publier le plus tôt possible pour montrer à la communauté scientifique que le génome de l'ARN COVID est une cible médicamenteuse. Nous avons rencontré de nombreux sceptiques qui pensaient qu'il était impossible de cibler un ARN avec une petite molécule», explique Disney.
« C'est un autre exemple qui, nous l'espérons, place l'ARN au premier plan de la science médicale moderne en tant que cible médicamenteuse. »
La source:
Institut de recherche Scripps
Référence du journal:
Haniff, H. S., et al. (2020) Ciblage du génome de l'ARN du SRAS-CoV-2 avec des liants de petites molécules et des dégradateurs de chimères de ciblage par ribonucléase (RIBOTAC). ACS Central Science. doi.org/10.1021/acscentsci.0c00984
