Selon une nouvelle recherche de la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie. De plus, TRIM11 a été identifié comme jouant un rôle clé dans l’élimination des enchevêtrements de protéines qui causent des maladies neurodégénératives, comme la maladie d’Alzheimer. Les résultats sont publiés aujourd’hui dans Science.
La MA est la cause la plus fréquente de démence chez les personnes âgées, avec environ 6 millions d’Américains vivant actuellement avec la maladie. Il s’agit d’un trouble cérébral progressif qui détruit lentement la mémoire et les capacités de réflexion. Recherche fondamentale à Penn Medicine dirigée par Virginia MY Lee, PhD, professeur John H. Ware III de recherche sur la maladie d’Alzheimer en pathologie et médecine de laboratoire, et feu John Q. Trojanowski, MD, PhD, ancien professeur de médecine gériatrique et de gérontologie à Pathology and Laboratory Medicine, révèle que l’une des causes sous-jacentes des maladies neurodégénératives est les enchevêtrements neurofibrillaires (NFT) des protéines tau, qui provoquent la mort des neurones, entraînant les symptômes de la MA, comme la perte de mémoire.
En plus de la MA, l’agrégation des protéines tau dans les NFT est associée à plus de 20 autres démences et troubles du mouvement, notamment la paralysie supranucléaire progressive, la maladie de Pick et l’encéphalopathie traumatique chronique, collectivement appelées tauopathies. Néanmoins, comment et pourquoi les protéines tau s’agglutinent et forment les agrégats fibrillaires qui composent les NFT chez les patients atteints de ces maladies restent floues. Cette lacune majeure dans les connaissances a rendu le développement de thérapies efficaces difficile pour les chercheurs.
La plupart des organismes ont des systèmes de contrôle de la qualité des protéines qui éliminent les protéines défectueuses et empêchent le mauvais repliement et l’accumulation d’enchevêtrements ; comme ceux que nous voyons avec les protéines tau dans le cerveau des personnes atteintes de taupathies ; mais jusqu’à présent, nous ne savions pas comment cela fonctionnait chez l’homme, ni pourquoi cela fonctionnait mal chez certains individus et pas chez d’autres. Pour la première fois, nous avons identifié le gène qui supervise la fonction tau et avons une cible prometteuse pour développer des traitements pour prévenir et ralentir la progression de la maladie d’Alzheimer et d’autres troubles apparentés. »
Xiaolu Yang, PhD, auteur principal, professeur de biologie du cancer à Penn
Yang et son équipe, dont le premier auteur Zi-Yang Zhang, PhD, chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Yang, ont précédemment découvert que les protéines TRIM jouaient un rôle important dans le contrôle de la qualité des protéines dans les cellules animales. Après avoir examiné plus de 70 TRIM humains, ils ont découvert que TRIM11 jouait un rôle majeur dans la suppression de l’agrégation tau. TRIM11 possède trois fonctions principales liées au contrôle qualité des protéines tau. Premièrement, il se lie aux protéines tau, en particulier les variantes mutantes qui causent la maladie, et aide à les éliminer. Deuxièmement, il agit comme un « chaperon » pour tau, empêchant les protéines de mal se replier. Enfin, TRIM11 dissout les agrégats de tau préexistants.
À l’aide de tissus cérébraux post-mortem de 23 personnes atteintes de MA et de 14 témoins de santé de la banque de tissus du Centre de recherche sur les maladies neurodégénératives ; créée et maintenue par Lee et Trojanowski ; les chercheurs ont validé ces résultats et ont constaté que les niveaux de protéine TRIM11 sont considérablement réduits dans le cerveaux d’individus atteints de la maladie d’Alzheimer, par rapport à des individus témoins en bonne santé.
Pour déterminer l’utilité potentielle de TRIM11 en tant qu’agent thérapeutique, les chercheurs ont utilisé le vecteur viral adéno-associé (AAV), un outil couramment utilisé en thérapie génique, pour délivrer le gène TRIM11 dans le cerveau de plusieurs modèles de souris. Les chercheurs ont découvert que les souris atteintes de pathologies tau recevant le gène TRIM11 présentaient une diminution marquée du développement et de l’accumulation de NFT, et avaient des capacités cognitives et motrices bien améliorées.
« Non seulement ces découvertes nous disent que TRIM11 pourrait jouer un rôle important dans la protection des personnes contre la maladie d’Alzheimer et les maladies similaires, mais nous voyons également que nous pourrions être en mesure de développer de futures thérapies qui reconstituent TRIM11 chez les personnes ayant des niveaux inférieurs », a déclaré Yang. « Nous sommes impatients de travailler avec nos collègues pour explorer la possibilité de développer des thérapies géniques qui arrêtent la progression des maladies neurodégénératives. »
Cette étude a été soutenue par les National Institutes of Health (R01CA243520, UL1TR000003) et le financement reçu par Penn dans le cadre d’un accord de recherche sponsorisé avec Wealth Strategy Holding Limited.
