Des chercheurs découvrent comment l’instabilité chromosomique permet aux cellules cancéreuses d’éviter les défenses immunitaires

Les cellules cancéreuses sont connues pour propager le chaos génétique. À mesure que les cellules cancéreuses se divisent, des segments d’ADN et même des chromosomes entiers peuvent être dupliqués, mutés ou complètement perdus. C’est ce qu’on appelle l’instabilité chromosomique, et les scientifiques du Memorial Sloan Kettering ont appris qu’elle est associée à l’agressivité du cancer. Plus les chromosomes sont instables, plus il est probable que des morceaux d’ADN de ces chromosomes se retrouvent là où ils n’appartiennent pas: à l’extérieur du noyau central d’une cellule et flottant dans le cytoplasme.

Les cellules interprètent ces fragments d’ADN voyous comme des preuves d’envahisseurs viraux, ce qui déclenche leur sonnette d’alarme interne et conduit à une inflammation. Les cellules immunitaires se déplacent vers le site de la tumeur et produisent des produits chimiques défensifs. Un mystère a été pourquoi cette réaction immunitaire, déclenchée par les cellules cancéreuses, ne signifie pas leur chute.

L’éléphant dans la pièce est que nous ne comprenions pas vraiment comment les cellules cancéreuses pouvaient survivre et prospérer dans cet environnement inflammatoire. « 

Samuel Bakhoum, médecin-scientifique, MSK et membre du programme d’oncologie humaine et de pathogenèse

Selon une nouvelle étude du laboratoire du Dr Bakhoum publiée le 28 décembre dans la revue Découverte du cancer, la raison a à voir, en partie, avec une molécule située à l’extérieur des cellules cancéreuses qui détruit les signaux d’avertissement avant qu’ils n’atteignent les cellules immunitaires voisines.

Les résultats aident à expliquer pourquoi certaines tumeurs ne répondent pas à l’immunothérapie et, tout aussi important, suggèrent des moyens de les sensibiliser à l’immunothérapie.

Détecter un ADN dangereux

Le système d’alerte des études du Dr Bakhoum s’appelle cGAS-STING. Lorsque l’ADN d’un virus (ou d’un chromosome cancéreux instable) atterrit dans le cytoplasme d’une cellule, le cGAS s’y lie, formant une molécule composée appelée cGAMP, qui sert de signal d’avertissement. À l’intérieur de la cellule, ce signal d’avertissement active une réponse immunitaire appelée STING, qui aborde le problème immédiat d’un envahisseur viral potentiel.

En outre, une grande partie du cGAMP se déplace également à l’extérieur de la cellule où il sert de signal d’avertissement aux cellules immunitaires voisines. Il active leur voie STING et déclenche une attaque immunitaire contre la cellule infectée par le virus.

Des travaux antérieurs du laboratoire de Bakhoum avaient montré que la signalisation cGAS-STING à l’intérieur des cellules cancéreuses les amène à adopter les caractéristiques des cellules immunitaires – en particulier, la capacité de ramper et de migrer – qui facilite leur capacité à métastaser. Cela a fourni une partie de la réponse à la question de savoir comment les cellules cancéreuses survivent à l’inflammation et aident les métastases dans le processus. La nouvelle recherche montre comment les cellules cancéreuses gèrent les signaux d’avertissement qui ont activé les rejets de cGAS-STING dans l’environnement. Une protéine en forme de ciseaux déchiquette les signaux, offrant un deuxième moyen aux cellules de contrecarrer la menace de destruction immunitaire.

Exemples de cancer du sein humain triple négatif coloration négative (à gauche) et positive (à droite) pour l’expression de ENPP1. Exemples de cancer du sein humain triple négatif coloration négative (à gauche) et positive (à droite) pour ENPP1.

La protéine en forme de ciseaux qui recouvre les cellules cancéreuses est appelée ENPP1. Lorsque le cGAMP trouve son chemin à l’extérieur de la cellule, l’ENPP1 le hache et empêche le signal d’atteindre les cellules immunitaires. Dans le même temps, ce hachage libère une molécule immunosuppressive appelée adénosine, qui apaise également l’inflammation.

Grâce à une batterie d’expériences menées sur des modèles murins de cancers du sein, du poumon et colorectal, le Dr Bakhoum et ses collègues ont montré que l’ENPP1 agit comme un interrupteur de contrôle pour l’immunosuppression et les métastases. L’activer supprime les réponses immunitaires et augmente les métastases; le désactiver active les réponses immunitaires et réduit les métastases.

Les scientifiques ont également examiné ENPP1 dans des échantillons de cancers humains. L’expression d’ENPP1 était corrélée à la fois à une augmentation des métastases et à une résistance à l’immunothérapie.

Renforcer l’immunothérapie

Du point de vue du traitement, la conclusion peut-être la plus notable de l’étude est que la désactivation de l’interrupteur ENPP1 pourrait augmenter la sensibilité de plusieurs types de cancer différents aux médicaments d’immunothérapie appelés inhibiteurs de point de contrôle. Les chercheurs ont montré que cette approche était efficace dans des modèles murins de cancer.

Plusieurs entreprises – dont une que le Dr Bakhoum et ses collègues ont fondée – développent actuellement des médicaments pour inhiber l’ENPP1 sur les cellules cancéreuses.

Le Dr Bakhoum dit qu’il est chanceux que l’ENPP1 se trouve à la surface des cellules cancéreuses, car cela en fait une cible plus facile pour les médicaments conçus pour la bloquer.

C’est aussi relativement spécifique. Étant donné que la plupart des autres tissus d’un individu en bonne santé ne sont pas enflammés, les médicaments ciblant l’ENPP1 affectent principalement le cancer.

Enfin, le ciblage de l’ENPP1 réduit le cancer de deux manières distinctes: «Vous augmentez simultanément les niveaux de cGAMP en dehors des cellules cancéreuses, ce qui active le STING dans les cellules immunitaires voisines, tout en empêchant la production de l’adénosine immunosuppressive. frappez d’une pierre deux coups », explique le Dr Bakhoum.

Le rythme de la recherche a été incroyablement rapide, dit-il. «Une des choses dont je serais vraiment fier, c’est que cette recherche finisse par aider les patients bientôt, étant donné que nous venons de commencer ce travail en 2018.»

Il espère qu’il y aura un essai clinique de phase I des inhibiteurs de l’ENPP1 d’ici un an.