Les gènes contiennent les instructions de construction essentielles à la vie, guidant les cellules sur quels acides aminés s'assembler et dans quel ordre pour produire des protéines spécifiques. Le génome humain code environ 20 000 de ces instructions. « Néanmoins, nos cellules peuvent produire plusieurs centaines de milliers de protéines différentes », explique le professeur Ivan Đikić de l'Institut de biochimie II de l'Université Goethe de Francfort.
Cette diversité est rendue possible par un processus appelé « épissage ». Lorsqu'une cellule a besoin d'une protéine, elle génère une copie des instructions pertinentes dans le noyau cellulaire. Lors de l'épissage, ce transcrit subit des modifications : un complexe d'édition cellulaire, le spliceosome, supprime certains segments. Le résultat varie en fonction des parties découpées, ce qui donne lieu à des plans distincts pour différentes protéines.
Précision d'épissage améliorée
Ce processus est crucial pour la vie de la cellule. « Le spliceosome est composé de multiples composants qui garantissent la production de protéines fonctionnelles contrôlant la vie cellulaire », explique Đikić. « Si ce complexe est perturbé, cela peut entraîner la mort de la cellule affectée. Pour cette raison, les inhibiteurs des spliceosomes sont considérés comme des médicaments anticancéreux potentiels. » Cependant, l’inconvénient est qu’un blocage complet de ce « bureau d’édition » affecte également les cellules saines, ce qui entraîne des effets secondaires importants de tout inhibiteur de spliceosome développé jusqu’à présent.
Dans une étude internationale menée par l’Université Goethe, les chercheurs ont identifié un mécanisme qui interfère de manière plus subtile avec le processus d’épissage. Il est lié à une partie spécifique du spliceosome, composée de trois sous-unités appelées U4/U6.U5.
Nous savions déjà que certaines mutations de ces sous-unités sont liées à la rétinite pigmentaire, une maladie oculaire. Ce que nous ne comprenions pas encore, c’était l’impact exact de ces mutations. »
Dr Cristian Prieto-Garcia, Institut de biochimie II, premier auteur de l'étude
Expériences sur le poisson zèbre combinées à des calculs mathématiques
En expérimentant avec le poisson zèbre, l’équipe a désormais réussi à combler ce manque de connaissances. Leurs découvertes révèlent que les sous-unités spliceosomes U4, U5 et U6 sont normalement stabilisées sous forme de complexe par une protéine appelée USP39. Cependant, lorsque les sous-unités sont mutées ou que USP39 est absent, la stabilité du complexe tripartite est compromise, entraînant une perte de précision du spliceosome. Lors de l'épissage, U4/U6.U5 assure normalement la réassemblage immédiat et correct des extrémités libres après la coupe d'une transcription. Sans USP39, ou lorsque les sous-unités sont mutées, cette réadhésion est retardée.
« Cela augmente le risque de connexions incorrectes, comme nous avons pu le montrer dans des simulations informatiques », explique Prieto-Garcia. Cela entraîne des transcriptions incorrectement éditées, sur la base desquelles la cellule produit alors des protéines dysfonctionnelles. Ceux-ci s’accumulent et peuvent former des agrégats à l’intérieur de la cellule. Les cellules disposent d’un système d’élimination des déchets pour éliminer les molécules défectueuses, et ce mécanisme de protection a été activé dans les cellules dépourvues d’USP39. Au fil du temps, cependant, cette « élimination des déchets » a été submergée par les agrégats de protéines, entraînant la mort cellulaire dans la rétine du poisson zèbre.
Découverte surprenante
« La découverte de ce mécanisme était inattendue », souligne le professeur Đikić. « Nous pensons que cela pourrait également expliquer pourquoi les cellules rétiniennes des patients atteints de rétinite pigmentaire meurent. Des variantes d'épissage défectueuses pourraient également jouer un rôle dans le développement de maladies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer ou de Parkinson. D'un autre côté, ce mécanisme pourrait être ciblé par de nouvelles approches thérapeutiques pour types de cancer qui dépendent fortement du bon fonctionnement du spliceosome.
Certaines tumeurs très agressives produisent de grandes quantités d’USP39 et de facteurs d’épissage associés, probablement en raison de leur taux de division élevé : pour maintenir une production constante de protéines, elles nécessitent un épissage très précis, une fonction assurée par l’USP39. « Le blocage de l'USP39 dans ces cellules cancéreuses pourrait les tuer de manière sélective », explique Đikić. « Les cellules saines, en revanche, avec leur activité de division beaucoup plus faible, seraient épargnées. C'est une approche que nous étudions actuellement. »
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