Des chercheurs du NYU Pain Research Center ont découvert un nouveau récepteur du facteur de croissance nerveuse qui joue un rôle important dans la signalisation de la douleur, même s'il ne la signale pas par lui-même, selon une étude publiée dans le Journal d'investigation clinique. Les résultats sont prometteurs pour la découverte de nouveaux traitements contre l'arthrite et d'autres formes de douleur inflammatoire et cancéreuse, sans les effets secondaires qui ont conduit à l'échec des thérapies récentes dans les essais cliniques.
Le facteur de croissance nerveuse est inhabituel car il s’agit de l’une des rares cibles de douleur validées par les patients. Nous voulions réfléchir à un moyen de contourner les effets secondaires dans le but de trouver des thérapies plus sûres et non opioïdes pour l'arthrite et d'autres formes de douleur chronique.
Nigel Bunnett, professeur et directeur du département de pathobiologie moléculaire du NYU College of Dentistry et auteur principal de l'étude
Le facteur de croissance nerveuse est une protéine qui stimule le développement des neurones. C'est également un puissant moteur de douleur chez les animaux et les humains, et il est libéré par les cellules des tissus blessés ou malades. Pour transmettre les signaux de douleur, le facteur de croissance nerveuse se lie à un récepteur appelé récepteur kinase A de la tropomyosine, ou TrkA.
Les anticorps monoclonaux – des protéines fabriquées en laboratoire qui imitent nos anticorps naturels et se lient à des protéines spécifiques pour traiter des maladies – sont apparus comme un traitement prometteur contre la douleur chronique en ciblant le facteur de croissance nerveuse et en le séquestrant. Dans de grands essais cliniques, les anticorps monoclonaux ont mieux soulagé la douleur arthrosique que le placebo ou d’autres médicaments, mais comme certains patients ont présenté une aggravation des lésions articulaires, les traitements n’ont pas été approuvés.
Comment un récepteur non-signal régule les signaux de douleur
Dans une série d’études utilisant des neurones de souris et humains, les chercheurs ont découvert un nouveau récepteur du facteur de croissance nerveuse : la neuropiline-1 (NRP1), une protéine exprimée dans les neurones et d’autres types de cellules.
Pour déterminer cela, ils ont observé que le facteur de croissance nerveuse possède une série d’acides aminés connus pour permettre à d’autres protéines de se lier à NPR1. NRP1 a également été exprimé dans les mêmes cellules au niveau du récepteur du facteur de croissance nerveuse TrkA.
En examinant les neurones sensibles à la douleur, les chercheurs ont découvert que NRP1 pouvait se lier au facteur de croissance nerveuse avec une affinité élevée et que, lorsque NRP1 était bloqué dans les neurones des souris et des humains, il empêchait le facteur de croissance nerveuse de signaler la douleur. Les chercheurs ont conclu que NRP1 est un co-récepteur du facteur de croissance nerveuse, car contrairement à TrkA, NRP1 n'est pas connu pour émettre un signal seul.
« Nos résultats suggèrent que la neuropiline-1 est nécessaire au facteur de croissance nerveuse pour signaler la douleur, même s'il la régule indirectement », a déclaré Bunnett.
Dans d'autres études cellulaires, les chercheurs ont découvert deux mécanismes expliquant le rôle du NRP1 dans la douleur. Premièrement, lors de la liaison au facteur de croissance nerveuse, NRP1 augmente la concentration locale du facteur de croissance nerveuse présentée à TrkA, le récepteur de signalisation. De plus, NRP1 s'est avéré être un chaperon moléculaire, ou une protéine qui facilite le trafic d'autres protéines dans la cellule ; dans ce cas, TrkA. NRP1 interagit avec TrkA et l'amène de l'intérieur de la cellule jusqu'à la membrane plasmique à la surface. Cela augmente la quantité de TrkA à la surface de la cellule pour reconnaître le facteur de croissance nerveuse et signaler la douleur.
Les chercheurs ont ensuite utilisé la modélisation moléculaire pour mieux comprendre les interactions entre le facteur de croissance nerveuse, TrkA, et NRP1 à la surface des cellules. Leur modélisation suggère que deux molécules de facteur de croissance nerveuse, deux molécules de TrkA et deux molécules de NRP1 forment ensemble un complexe de signalisation de la douleur.
Enfin, les chercheurs ont identifié une protéine, la G Alpha Interacting Protein C-terminus 1 (GIPC1), qui semble jouer un rôle essentiel dans la connexion de TrkA et de NRP1 et dans la signalisation de la douleur. GIPC1 relie TrkA et NRP1 à une molécule spécifique qui transporte le complexe de signalisation de la douleur à l'intérieur de la cellule, ce qui peut entraîner une douleur soutenue ou chronique.
Un « tremplin » pour les traitements contre la douleur
Étant donné le nouveau rôle de NRP1 dans la signalisation de la douleur par le facteur de croissance nerveuse, les chercheurs envisagent plusieurs façons d'utiliser ces connaissances pour redéployer les thérapies existantes pour traiter la douleur et en créer de nouvelles.
Le blocage de NRP1 avec des composés établis est une option, car les inhibiteurs de NRP1, y compris les anticorps monoclonaux, ont déjà été développés pour traiter le cancer.
« Nous pourrions tester ces anticorps monoclonaux qui ciblent NRP1 dans des modèles de douleur », a déclaré Bunnett. « Comme ces traitements cibleraient les récepteurs à la surface des neurones sensibles à la douleur, cette spécificité pourrait éviter les effets secondaires observés avec d'autres anticorps monoclonaux qui séquestrent tous les facteurs de croissance nerveuse dans le corps. »
Les chercheurs exploitent également leur nouvelle compréhension du complexe de signalisation de la douleur, déterminant les sites sur lesquels le facteur de croissance nerveuse, TrkA et NRP1 interagissent et générant des peptides qui les perturbent. Dans le Journal d'investigation clinique Dans cette étude, les chercheurs ont créé un de ces peptides qui a bloqué la capacité du facteur de croissance nerveuse à interagir avec NRP1, ce qui a stoppé la douleur dans les études cellulaires.
« Nous pouvons utiliser ces informations comme tremplin pour développer de nouveaux analgésiques à base de peptides qui empêchent la formation de ce complexe de signalisation », a déclaré Bunnett.
Parmi les autres auteurs de l'étude figurent Chloe Peach (maintenant à l'Université de Nottingham), Raquel Tonello, Elisa Damo, Renato Bruni, Harsh Bansia, Ana-Maria Manu, Hyunggu Hahn, Alex Thomsen, Brian Schmidt, Steve Davidson et Amédée des Georges du Centre de recherche sur la douleur de NYU au NYU College of Dentistry ; Kimberly Gomez, Aida Calderon-Rivera et Rajesh Khanna du Collège de médecine de l'Université de Floride ; et Laura Maile de l'Université de Cincinnati.
La recherche a été financée en partie par les National Institutes of Health (NS102722, DK118971, DE026806, DE029951, RM1DE033491, GM147088, GM133598, NS098772, NS120663, DA042852, NS134965) et le ministère de la Défense. (W81XWH1810431, W81XWH2210239). Bunnett est un scientifique fondateur d'Endosome Therapeutics Inc. La recherche dans le laboratoire de Bunnett est financée en partie par Takeda.
