Les cellules cancéreuses sont comme des villes en plein essor sans urbanistes. Elles se développent rapidement et, ce faisant, les tumeurs qui en résultent consomment plus d’énergie et d’autres ressources que celles qu’elles peuvent acquérir des vaisseaux sanguins voisins.
Plutôt que de limiter leur croissance à des taux plus durables, les cellules cancéreuses s’adaptent en trouvant d’autres moyens de récupérer ce dont elles ont besoin. Une stratégie de récupération répandue dans l'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) implique que les cellules cancéreuses remodèlent leurs surfaces cellulaires pour extraire des nutriments supplémentaires de la substance gélatineuse située entre les cellules ou la matrice extracellulaire.
Cette contorsion cellulaire est un processus appelé macropinocytose. Il a été démontré que le bloquer et couper les éléments constitutifs de l’énergie et des protéines qu’il fournit supprime considérablement la croissance tumorale. Bien que les scientifiques aient découvert de nombreux détails sur l’importance fonctionnelle de la macropinocytose dans la PDAC, de nombreux mystères demeurent quant à la manière dont les cellules PDAC contrôlent leur gymnastique à la surface cellulaire lorsqu’elles sont confrontées à un manque de nutriments adéquats.
Des chercheurs du NCI-Designated Cancer Center de Sanford Burnham Prebys ont publié leurs résultats le 3 décembre 2024 dans Communications naturelles qui décrivent deux enzymes nouvellement identifiées pour leur rôle dans la régulation de la macropinocytose.
Cosimo Commisso, PhD, auteur principal, directeur par intérim et directeur adjoint du centre de lutte contre le cancer de l'institut, et ses collaborateurs ont mené un criblage à haut débit pour dévoiler l'implication de la protéine kinase C atypique (aPKC) zêta et iota.
Nous avons pensé que les kinases jouaient probablement un rôle régulateur, nous avons donc effectué un test pour comparer l'activité des 560 kinases présentes chez l'homme alors que les cellules subissaient une macropinocytose dans des conditions de manque de nutriments.
Cosimo Commisso, PhD, auteur principal
La glutamine, l'un des 20 acides aminés utilisés pour fabriquer des protéines dans tout le corps, était le principal nutriment retenu car la PDAC dépend beaucoup plus de la glutamine que d'autres cancers.
La prochaine question à laquelle l'équipe de recherche était confrontée était de savoir comment l'aPKC zeta et l'iota influencent la capacité des cellules PDAC à rechercher des sources alternatives d'énergie et d'acides aminés. Normalement, les enzymes aPKC sont surtout connues pour aider à maintenir la forme et la structure uniques des cellules dans différents tissus afin de faciliter leurs fonctions spécialisées, connues sous le nom de polarité cellulaire.
« La polarité cellulaire est nécessaire pour maintenir les épithéliums entourant nos tissus et organes de manière très structurée et fonctionnelle », a déclaré Guillem Lambies Barjau, PhD, associé postdoctoral au laboratoire Commisso et premier auteur de l'étude. « Le cancer, cependant, veut se développer rapidement, s'échapper du tissu d'origine et envahir d'autres tissus, évitant ainsi la structure de la polarité cellulaire afin de se développer de manière incontrôlée. »
Les scientifiques ont découvert que l'aPKC zeta et iota – ; et trois autres protéines avec lesquelles les kinases interagissent et se lient normalement pour réguler la polarité cellulaire – ; sont réutilisés par les cellules PDAC n'ayant pas accès à la glutamine pour augmenter la macropinocytose et récupérer davantage de ressources alternatives de leur environnement.
Dans des expériences de suivi, l'équipe de recherche a vérifié si cette réutilisation de l'aPKC zeta et iota dans les cellules PDAC contribuait à la croissance et à la survie des cellules cancéreuses.
« En épuisant l'aPKC zeta ou iota dans des conditions avec de faibles niveaux de glutamine qui imitent l'état de manque de nutriments des tumeurs PDAC dans le corps humain, nous avons constaté que les cellules PDAC étaient incapables de proliférer sans ces kinases », a déclaré Commisso.
Les chercheurs ont ensuite cherché à valider ces résultats d’expériences cellulaires en vérifiant si des résultats similaires se produisaient dans un modèle murin de PDAC. Après avoir éliminé l'aPKC zeta ou iota dans les tumeurs PDAC de souris, les souris ont connu une réduction significative de la croissance tumorale par rapport aux souris dont les tumeurs présentaient des niveaux d'aPKC normaux.
« Nous avons également constaté qu'il y avait des niveaux plus faibles de macropinocytose dans les endroits les plus privés de nutriments au cœur des tumeurs traitées pour éliminer les aPKC », a déclaré Barjau. « Ensemble, ces résultats dans un modèle animal soutiennent notre découverte globale selon laquelle l'aPKC zeta et l'iota contribuent au contrôle de la macropinocytose et sont nécessaires à la croissance de cancers comme le PDAC. »
En jetant un nouvel éclairage sur la façon dont des cancers comme le PDAC surmontent des approvisionnements limités pour alimenter des taux de croissance anormaux, les scientifiques ont souligné la possibilité de cibler les aPKC pour développer de futurs traitements contre le cancer.
« Ce travail met en évidence la façon dont les cellules cancéreuses du pancréas détournent les protéines de polarité cellulaire pour réguler la macropinocytose et le métabolisme tumoral, et révèle des vulnérabilités thérapeutiques potentielles », a déclaré Commisso.
Les auteurs supplémentaires de l'étude comprennent : Szu-Wei Lee, Karen Duong-Polk, Pedro Aza-Blanc, Swetha Maganti, Cheska Marie Galapate, Anagha Deshpande, Aniruddha J. Deshpande et David A. Scott, de Sanford Burnham Prebys ; et David W. Dawson à la David Geffen School of Medicine de l'Université de Californie à Los Angeles.
L'étude a été financée par les National Institutes of Health (R01CA254806 et R01CA207189) et le National Cancer Institute (Cancer Center Support Grant P30CA030199 et R50CA283813).
