La maladie d'Alzheimer commence par une protéine collante appelée bêta-amyloïde qui s'accumule en plaques dans le cerveau, déclenchant une chaîne d'événements entraînant une atrophie cérébrale et un déclin cognitif. La nouvelle génération de médicaments contre la maladie d'Alzheimer – ; le premier prouvé pour changer le cours de la maladie – ; fonctionnent en marquant l'amyloïde pour l'élimination par les cellules immunitaires du cerveau.
Aujourd'hui, des chercheurs de la faculté de médecine de l'université de Washington à Saint-Louis ont trouvé un moyen différent et prometteur d'éliminer les plaques nocives : en mobilisant directement les cellules immunitaires pour les consommer.
Dans une étude publiée le 3 avril dans Médecine translationnelle scientifiqueles chercheurs ont montré que l'activation de cellules immunitaires appelées microglies avec un anticorps réduit les plaques amyloïdes dans le cerveau et atténue les anomalies comportementales chez les souris atteintes d'une maladie de type Alzheimer.
Cette approche pourrait avoir des implications au-delà de la maladie d'Alzheimer. Les amas toxiques de protéines cérébrales sont caractéristiques de nombreuses maladies neurodégénératives, notamment la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la maladie de Huntington. Encouragés par les résultats de l’étude, les chercheurs explorent d’autres immunothérapies potentielles – des médicaments qui exploitent le système immunitaire – pour éliminer du cerveau les protéines indésirables censées favoriser d’autres maladies.
« En activant les microglies de manière générale, notre anticorps peut éliminer les plaques bêta-amyloïdes chez la souris et pourrait potentiellement éliminer d'autres protéines dommageables dans d'autres maladies neurodégénératives, y compris la maladie de Parkinson », a expliqué l'auteur principal de l'étude, Marco Colonna, MD, Robert Rock Belliveau, MD, professeur de pathologie.
Les microglies entourent les plaques pour créer une barrière qui contrôle la propagation des protéines nocives. Ils peuvent également engloutir et détruire les protéines de la plaque, mais ce n’est généralement pas le cas dans la maladie d’Alzheimer. La source de leur passivité pourrait provenir d’une protéine appelée APOE qui est un composant des plaques amyloïdes. Les protéines APOE de la plaque se lient à un récepteur – LILRB4 – sur les microglies entourant les plaques, les inactivant, a expliqué Yun Chen, co-premier auteur de l'étude.
Pour des raisons encore inconnues, les chercheurs ont découvert que, chez les souris et les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer, les microglies qui entourent les plaques produisent et positionnent LILRB4 à la surface de leurs cellules, ce qui inhibe leur capacité à contrôler la formation de plaques nocives lors de la liaison à l'APOE. L'autre co-premier auteur Jinchao Hou, PhD, maintenant membre du corps professoral de l'hôpital pour enfants de l'école de médecine de l'université du Zhejiang, dans la province du Zhejiang, en Chine, a traité des souris présentant des plaques bêta-amyloïdes dans le cerveau avec un anticorps maison qui empêchait l'APOE de se lier à LILRB4. Après avoir travaillé avec Yongjian Liu, PhD, professeur de radiologie à l'Institut de radiologie Mallinckrodt de l'Université de Washington, pour confirmer que l'anticorps avait atteint le cerveau, les chercheurs ont découvert que les microglies activées étaient capables d'engloutir et d'éliminer les plaques bêta-amyloïdes.
L’élimination des plaques bêta-amyloïdes chez la souris atténue également les comportements à risque. Les personnes atteintes de MA peuvent manquer de mémoire sur leurs expériences passées pour éclairer leurs décisions. Ils peuvent adopter un comportement à risque, ce qui les rend vulnérables à la fraude ou à l’exploitation financière. Le traitement des souris avec un anticorps pour éliminer les plaques s'est révélé prometteur pour modifier le comportement.
Après la formation de plaques bêta-amyloïdes dans le cerveau, une autre protéine cérébrale – ; tau-; s'emmêle à l'intérieur des neurones. Dans ce deuxième stade de la maladie, les neurones meurent et des symptômes cognitifs apparaissent. Des niveaux élevés de LILRB4 et d'APOE ont été observés chez les patients atteints de MA à ce stade ultérieur, a expliqué Chen. Il est possible que le fait d’empêcher les protéines d’interagir et d’activer les microglies puisse modifier les stades ultérieurs de la maladie. Dans des études futures, les chercheurs testeront l’anticorps chez des souris présentant des enchevêtrements de Tau.
Les médicaments qui ciblent directement les plaques amyloïdes peuvent provoquer un effet secondaire potentiellement grave. Chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, les protéines amyloïdes s'accumulent sur les parois des artères du cerveau ainsi que sur d'autres parties du tissu cérébral. L'élimination des plaques des vaisseaux sanguins du cerveau peut provoquer un gonflement et des saignements, un effet secondaire connu sous le nom d'ARIA. Cet effet secondaire est observé chez certains patients recevant du lécanemab, un médicament approuvé par la Food and Drug Administration pour traiter la maladie d'Alzheimer. Les souris utilisées dans cette étude ne présentaient pas de plaques amyloïdes sur les vaisseaux sanguins. Les chercheurs n’ont donc pas pu évaluer ce qui se passe lorsque les plaques des vaisseaux sanguins sont retirées.
Ils travaillent avec un modèle de souris différent – ; celui qui a des plaques sur les artères cérébrales – ; pour comprendre si cette nouvelle approche comporte également un risque d’ARIA.
Le lécanemab, en tant que premier anticorps thérapeutique capable de modifier l'évolution de la maladie, a confirmé l'importance de la protéine bêta-amyloïde dans la progression de la maladie d'Alzheimer. Et cela a ouvert de nouvelles opportunités pour développer d’autres immunothérapies utilisant différentes méthodes pour éliminer les protéines nocives du cerveau. »
David Holtzman, MD, professeur distingué Barbara Burton et Reuben M. Morriss III de neurologie
