La microcéphalie est une malformation congénitale qui entraîne une réduction significative de la taille du cerveau et s'accompagne souvent d'un retard de développement. Une équipe de recherche internationale dirigée par le Dr Tran Tuoc du Département de génétique humaine de l'Université de la Ruhr à Bochum, en Allemagne, a découvert une cause génétique jusqu'alors inconnue de cette maladie. Les mutations du gène EXOSC10 – un composant central du complexe de dégradation de l’ARN (« exosome ») – provoquent une microcéphalie primaire. Les travaux ont été publiés dans la revue BRAIN le 24 octobre 2025.
Sommaire
Équilibre précis des cellules souches
Au cours du développement du cerveau humain, les cellules souches neurales doivent équilibrer l’auto-renouvellement et la différenciation pour construire le cortex cérébral – la couche externe du cerveau responsable de la cognition et de la perception. Si cet équilibre est perturbé, des malformations apparaissent.
Les progrès récents dans le séquençage du génome et le génie génétique transforment notre compréhension des troubles neurodéveloppementaux.
Dr Tran Tuoc, Département de génétique humaine, Université de la Ruhr à Bochum, Allemagne
Dépistage génomique des patients
Lui et son équipe ont identifié des mutations EXOSC10 de novo chez des patients atteints de microcéphalie grâce au dépistage génomique d'individus présentant des malformations corticales. Pour découvrir comment ces mutations affectent le développement du cerveau, ils ont généré des modèles conditionnels de souris qui reproduisent les mutations humaines. Dans le cerveau de souris en développement, la perte partielle d’EXOSC10 a conduit à une différenciation prématurée des cellules souches neurales en neurones, réduisant ainsi le pool de progéniteurs. « Cela a réduit la population de cellules souches et le cortex cérébral est resté plus petit, reflétant étroitement le phénotype des patients », explique le premier auteur, le Dr Pauline Ulmke.
En utilisant le séquençage de l’ARN et les analyses d’immunoprécipitation de l’ARN, les chercheurs ont découvert qu’EXOSC10 dégrade normalement les transcriptions clés de la voie de signalisation Sonic hedgehog (Shh), telles que Scube1 et Scube3. Lorsque la fonction EXOSC10 était réduite, ces transcriptions s’accumulaient, conduisant à une activité Shh aberrante et élevée. « Notamment, la réduction de la signalisation Shh chez les souris mutantes a largement sauvé la taille corticale, identifiant une activité Shh excessive comme le principal moteur de la microcéphalie dans ce contexte », conclut Pauline Ulmke.
Connexion jusqu'alors inconnue
« Notre étude révèle un lien jusqu'alors inconnu entre la dégradation de l'ARN et la signalisation Sonic hedgehog dans le développement du cerveau », explique Tran Tuoc. « Cela montre qu'un équilibre délicat de dégradation de l'ARN est essentiel pour maintenir une bonne croissance du cortex cérébral. » Au-delà de l’identification d’EXOSC10 comme nouveau gène de microcéphalie, l’étude fournit un aperçu mécaniste de la manière dont la régulation post-transcriptionnelle de l’ARN contrôle la dynamique des progéniteurs et la taille du cerveau.
Les résultats élargissent non seulement le paysage génétique de la microcéphalie primaire, mais ouvrent également de nouvelles voies pour explorer le métabolisme de l’ARN et les voies de signalisation dans les malformations cérébrales humaines. Ce travail met en évidence comment les technologies de séquençage de pointe et les modèles de souris génétiquement modifiés peuvent révéler les fondements moléculaires de troubles neurodéveloppementaux complexes.
Financement
La Fondation allemande pour la recherche (TU432/3, TU432/6, GRK2862/1) et le financement de la recherche médicale (F1008N-20, IF-027N-22) ont soutenu les travaux.
