Les opioïdes, comme l’oxycodone, un analgésique couramment prescrit, sont connus pour être hautement addictifs. En 2022, près de 85 000 personnes sont mortes d’une overdose d’opioïdes aux États-Unis, selon les Centers for Disease Control. Pourtant, les opioïdes sont toujours prescrits à un rythme alarmant, en particulier dans les États du Sud, en raison du manque d’alternatives efficaces.
Les chercheurs du MUSC et de tout le pays étudient le cerveau pour mieux comprendre ce qui rend ces médicaments si addictifs, dans l’espoir de trouver de meilleurs médicaments non addictifs pour soulager la douleur. Alexander Smith, Ph.D., aujourd’hui professeur adjoint au département de neurosciences du MUSC, a fait une découverte révolutionnaire sur le fonctionnement des opioïdes dans le cerveau lors de sa formation postdoctorale dans le laboratoire du Dr Paul Kenny, à l’Icahn School of Medicine du Mount Sinai.
Dans une étude publiée dans le numéro du 7 juin de Science, Smith et son équipe ont découvert qu’une région cérébrale peu étudiée responsable de l’aversion, le noyau pédonculaire dorsal, est très sensible aux opioïdes. Étonnamment, les récepteurs opioïdes de cette région cérébrale réagissent de manière unique aux opioïdes, ce qui contredit la croyance dominante selon laquelle les opioïdes agissent principalement par l’intermédiaire de la dopamine dans le cerveau. Cette découverte ouvre un nouveau domaine de recherche passionnant.
Il s’agit potentiellement d’un mécanisme non dopaminergique de récompense opioïde, ce que les gens recherchent depuis longtemps.
Alexander Smith, Ph.D., professeur adjoint, Département de neurosciences, MUSC
Les cellules qui libèrent la dopamine sont normalement activées. Mais une autre cellule, appelée neurone inhibiteur, l'empêche de libérer de la dopamine. Ces cellules inhibitrices sont dotées de récepteurs opioïdes mu, un sous-type de récepteurs opioïdes. Lorsque les opioïdes se lient à ces récepteurs, ils bloquent l'action de la cellule inhibitrice et permettent à la cellule libératrice de dopamine d'inonder votre cerveau de ce neurotransmetteur améliorant l'humeur. Ce processus est appelé désinhibition.
L’équipe, dirigée par Smith et son mentor Paul Kenny, a découvert que les récepteurs opioïdes mu sont abondants dans les cellules du noyau pédonculaire dorsal. Les récepteurs opioïdes de cette région n’entraînent pas de désinhibition ; ils se trouvent plutôt directement sur des cellules qui se projettent vers une partie du cerveau qui génère des sentiments aversifs. Lorsque les opioïdes se lient à ces cellules, ils les inhibent. La suppression de ces sentiments aversifs conduit à une récompense – un processus appelé renforcement négatif. Cela contribue aux qualités agréables et addictives des opioïdes.
« Nous avons découvert le récepteur opioïde mu dans une partie du cerveau à laquelle personne ne s'attendait, ce qui va à l'encontre de tous les dogmes », a déclaré Smith. « Il s'agit d'une population de cellules qui réagissent directement aux opioïdes, ce qui n'est pas la façon dont les choses fonctionnent habituellement. »
Pendant des décennies, de nombreux chercheurs sur la toxicomanie se sont principalement concentrés sur l’étude de quatre parties du cerveau : l’amygdale étendue, l’aire tegmentale ventrale, le noyau accumbens et le cortex préfrontal.
« L’étude de ces quatre régions ne nous a pas permis de développer un véritable traitement pour le trouble de la consommation d’opioïdes », explique Smith. « Nous essayons donc d’adopter une approche plus holistique et d’examiner ce qui pourrait se passer d’autre dans le cerveau. »
Lorsque Smith a reçu ses premiers résultats montrant que le noyau pédonculaire dorsal était la région la plus affectée par les opioïdes, il a dû rechercher ce que faisait cette région du cerveau.
« Quand j'ai découvert que c'était dans le cortex préfrontal, une partie du cerveau que j'ai observée des milliers de fois, j'ai été très surpris », a déclaré Smith. « Je ne pouvais pas croire que je n'avais jamais remarqué cela. »
Tout en reconnaissant l'importance du noyau pédonculaire dorsal dans la réponse aux opioïdes, ils ont déterminé la fonction de cette région cérébrale en la stimulant. Cela a montré que le noyau pédonculaire dorsal est nécessaire à l'aversion. Ils ont également découvert que lorsqu'ils supprimaient le récepteur aux opioïdes de cette région cérébrale, les opioïdes n'étaient plus gratifiants. En fait, ils devenaient aversifs sans les récepteurs aux opioïdes du noyau pédonculaire dorsal.
Smith considère que c’est là sa donnée la plus passionnante. Il n’avait jamais vu auparavant des opioïdes passer d’un effet gratifiant à un effet aversif. Lorsque des souris dépourvues de récepteurs opioïdes dans le noyau pédonculaire dorsal ont été rendues dépendantes aux opioïdes, elles ont présenté des symptômes de sevrage plus graves. Ces résultats suggèrent que cette région du cerveau n’est pas seulement impliquée dans les propriétés gratifiantes des opioïdes, mais aussi dans les aspects aversifs du sevrage des opioïdes. Cela confirme leur découverte selon laquelle les récepteurs opioïdes de cette région du cerveau sont essentiels au développement de la dépendance aux opioïdes.
Smith espère qu’à l’avenir, les scientifiques trouveront des moyens de cibler cette région du cerveau pour aider les personnes souffrant de troubles liés à la consommation de substances en prévenant le retour à la consommation (rechute) et en réduisant le manque et le sevrage. Il espère également que cette découverte mènera au développement d’analgésiques non addictifs.
