Dans une étude récente publiée dans Celluleun groupe de chercheurs a élucidé les mécanismes de tolérance immunitaire partagés dans le cancer et la grossesse, en se concentrant sur le rôle de l'homologue B7 4 induit par le progestatif (B7-H4) (une protéine de point de contrôle immunitaire) comme point de contrôle de tolérance immunitaire onco-fœtale (mécanismes permettant la coexistence immunitaire des cellules cancéreuses et fœtales).
Sommaire
Arrière-plan
Le blocage des points de contrôle immunitaires (ICB) provoque des réponses durables dans divers cancers. Cependant, la plupart des patients ne répondent pas à l'immunothérapie actuelle en raison de mécanismes clés de régulation immunitaire favorisant les réseaux suppresseurs dans le microenvironnement tumoral (TME). Cela conduit à l'évasion immunitaire du cancer et à la résistance à l'ICB.
La grossesse, un modèle idéal pour explorer la tolérance immunitaire, partage des voies immunosuppressives essentielles avec le cancer, notamment le ligand de mort cellulaire programmée 1 (PD-L1), l'antigène leucocytaire humain G (HLA-G), l'indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO) et les Tregs. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre pleinement les mécanismes et le potentiel thérapeutique du ciblage de B7-H4 dans le cancer et la tolérance immunitaire liée à la grossesse.
À propos de l'étude
Dans les études animales, un modèle de tumeur spontanée a été induit à l'aide d'acétate de médroxyprogestérone (MPA) et de 7,12-diméthylbenzène[a]anthracène
(DMBA). Des souris femelles de type sauvage (WT) et B7-H4−/− du même âge ont été implantées avec un culot contenant de l'AMP à libération lente par voie sous-cutanée. Les souris ont reçu 1 mg de DMBA par semaine par gavage oral pendant six doses.
La croissance tumorale a été surveillée et le nombre de tumeurs évaluables a été enregistré. Les dimensions de la tumeur ont été mesurées à l'aide d'un pied à coulisse et la surface tumorale a été calculée. La survie sans tumeur et la survie globale ont été surveillées. Pour établir des tumeurs transplantables, des cellules primaires ont été isolées à partir de nodules tumoraux et inoculées à des souris WT par voie sous-cutanée pour un passage in vivo. Ces cellules ont été utilisées pour établir des tumeurs de transplantation sous-cutanée pour des modèles thérapeutiques utilisant la mifépristone (RU486), le BD-9136 ou l'anti-PD-L1.
Les souris ont été randomisées dans des groupes de traitement et surveillées pour la survie sans tumeur et la survie globale. L'expression de B7-H4 sur les cellules épithéliales endométriales de souris (MEEC) a été examinée en administrant du RU486 à des souris WT et en récoltant les utérus pour l'isolement des cellules.
Français Dans les modèles de grossesse, des souris femelles C57BL/6 (WT) et B7-H4−/− ont été accouplées avec des souris mâles Bagg Albino, souche C (BALB/c) (une souche consanguine courante de souris de laboratoire) et des souris C57BL/6 pour un accouplement allogénique et syngénique, respectivement. Les souris enceintes ont été euthanasiées au 13,5e jour de gestation, et le nombre de tous les fœtus et de fœtus résorbés a été enregistré. Le taux de résorption du fœtus a été calculé. Les cellules T du cluster de différenciation (CD)4 et CD8 (lymphocytes qui identifient et détruisent les cellules infectées ou cancéreuses) ont été épuisées à l'aide d'anticorps spécifiques, et l'efficacité de l'épuisement a été confirmée par cytométrie de flux. Le transfert d'embryons a été réalisé en traitant les souris femelles WT et B7-H4−/− avec de la gonadotrophine de sérum de jument gravide (PMSG) et de la gonadotrophine chorionique humaine (hCG), en les accouplant avec des mâles respectifs et en transférant des embryons à deux cellules aux souris receveuses. Les résultats de la grossesse ont été examinés au jour 13,5 ou 14,5 de la gestation.
Résultats de l'étude
Pour explorer les mécanismes de tolérance immunitaire onco-fœtale jusqu'alors méconnus, 14 ensembles de données de séquençage d'ARN monocellulaire (scRNA-seq) provenant de divers TME et placentas ont été analysés de manière croisée, en se concentrant sur les composants cellulaires « non-soi » des cellules tumorales et trophoblastiques. Étant donné l'importance du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) et des molécules co-accessoires dans la réponse immunitaire, les profils d'expression du CMH, des membres clés de la famille B7 et des membres de la famille TNF ont été évalués.
L'analyse a confirmé les gènes clés précédemment rapportés exprimés dans les cellules tumorales et trophoblastiques. Par exemple, une expression élevée de la protéine 1 de type fibrinogène (FGL1) a été trouvée dans les cellules tumorales et une expression élevée de HLA-G dans les cellules trophoblastiques du placenta. Il est intéressant de noter que le domaine V-Set B7-H4 contenant l'inhibiteur 1 de l'activation des cellules T (VTCN1) a été classé comme le gène le plus fortement exprimé dans les cellules tumorales du TME et les cellules trophoblastiques du placenta. Ainsi, les transcrits B7-H4 sont exprimés dans les principaux composants cellulaires du TME et du placenta.
L'analyse a été étendue à la base de données Tumor Immune Single-cell Hub 2 (TISCH2) pour comparer les profils d'expression de B7-H4 et PD-L1 (B7-H1, CD274). B7-H4 était principalement exprimé par les cellules tumorales, tandis que différents types de cellules, y compris les cellules myéloïdes, exprimaient largement PD-L1. Parmi de nombreux types de cancer, les niveaux les plus élevés de transcrits B7-H4 se trouvaient dans les cancers provenant des organes reproducteurs féminins, tels que les cancers du sein et de l'ovaire.
Cette analyse des données scRNA-seq s'aligne sur les données RNA-seq en vrac du Cancer Genome Atlas (TCGA), montrant les niveaux les plus élevés de transcrits B7-H4 dans les cancers du sein, de l'ovaire et de l'endomètre. Des niveaux élevés de protéine B7-H4 ont été détectés dans les cancers du sein et de l'endomètre, avec des niveaux intermédiaires dans le cancer du col de l'utérus. Par conséquent, les transcrits et les protéines B7-H4 sont fortement exprimés dans les cancers pan-gynécologiques.
À l'interface mère-fœtus, B7-H4 était principalement exprimé par les cellules trophoblastiques. Les cellules trophoblastiques humaines sont constituées de sous-ensembles anatomiquement et fonctionnellement différents, notamment des cellules trophoblastiques extravilleuses (EVT), des cellules cytotrophoblastiques villeuses (VCT) et des syncytiotrophoblastes (SCT). L'expression des transcrits B7-H4 dans des sous-ensembles de trophoblastes issus de grossesses humaines du premier trimestre, une étape critique pour l'établissement de la tolérance immunitaire mère-fœtus, a été analysée. L'expression de HLA-G a été principalement détectée dans les EVT, l'expression de CD274 dans les EVT et les SCT, et VTCN1 dans les trois sous-ensembles de cellules trophoblastiques. Les transcrits VTCN1 ont également été détectés dans des EVT différenciés in vitro.
La coloration par immunohistochimie (IHC) des produits de conception (POC) des grossesses humaines du premier trimestre a montré que les EVT HLA-G+ exprimaient la protéine B7-H4. La coloration IHC multiplex a révélé l'expression simultanée de B7-H4 et de HLA-G dans les EVT. La lignée cellulaire trophoblastique JEG-3 (une lignée cellulaire de choriocarcinome placentaire humain) exprimait également HLA-G et B7-H4. Les VCT et SCT exprimaient des niveaux variables de protéine B7-H4. Conformément aux rapports précédents, les cellules épithéliales de l'amnios exprimaient également B7-H4, fournissant un type de cellule B7-H4+ supplémentaire à l'interface mère-fœtus humain.
Conclusions
En résumé, la tolérance immunitaire est cruciale pour la progression du cancer et la résistance aux ICB, ainsi que pour le bon développement du fœtus pendant la grossesse. Plusieurs voies immunosuppressives, telles que PD-L1, HLA-G, l'indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO) et les Tregs, sont partagées entre le TME et le placenta.
Cette étude identifie B7-H4 comme un point de contrôle de tolérance immunitaire onco-fœtal jusqu'alors méconnu, piloté par la signalisation de la progestérone. B7-H4 favorise la suppression immunitaire locale dans le TME et à l'interface mère-fœtus, garantissant que ces sites restent privilégiés sur le plan immunitaire pendant la progression du cancer et la grossesse. Cette régulation moléculaire contribue à un réseau immunosuppresseur cellulaire plus large, ce qui est crucial pour la tolérance immunitaire dans les deux contextes.
