Un type de cancer des cellules sanguines appelé lymphome à cellules T angio-immunoblastique (AITL) peut se développer à mesure que les mutations s’accumulent avec l’âge dans les cellules souches à partir desquelles les cellules T dans le sang se développent. Cependant, le mécanisme sous-jacent par lequel AITL se développe était inconnu. Maintenant, une équipe de l’Université de Tsukuba a montré que les cellules B, un autre type de cellules sanguines, accumulent des mutations dans les gènes qui contrôlent la façon dont le matériel génétique de la cellule est emballé. Ces lymphocytes B aberrants interagissent alors avec les lymphocytes T et conduisent au développement d’AITL.
Les cellules sanguines telles que les cellules B et les cellules T, impliquées dans l’immunité, se développent à partir des cellules souches de la moelle osseuse. Parfois, des mutations se produisent dans des cellules souches individuelles qui conduisent la cellule souche mutante à produire une production accrue de cellules sanguines, qui portent toutes des mutations identiques. La probabilité de cela augmente avec l’âge, connue sous le nom d’hématopoïèse clonale liée à l’âge, ou ACH. L’ACH est connue pour être liée à divers cancers. L’AITL, un cancer des cellules T, est lié à l’ACH avec des mutations dans un gène appeléTET2. L’équipe a utilisé des modèles de souris et des échantillons humains pour montrer que leTET2la mutation devait être présente dans toutes les cellules sanguines, et pas seulement dans les cellules T, pour qu’un modèle murin développe l’AITL.
En utilisant le séquençage d’ARN unicellulaire, une technique qui peut montrer quels gènes sont actifs dans une seule cellule, ils ont pu profiler les cellules immunitaires présentes dans les échantillons. Ceci a révélé une augmentation significative du nombre de « cellules B du centre germinatif » aberrantes, un type de cellules B aux capacités activatrices et prolifératives. Ces cellules B ont montré des mutations récurrentes des gènes des protéines histones, qui organisent le matériel génétique de la cellule en structures supérieures. Ils ont également montré des altérations du schéma d’une modification de l’ADN appelée méthylation, qui affecte les gènes exprimés dans la cellule.
Les lymphocytes B et les lymphocytes T peuvent interagir par l’intermédiaire de molécules à la surface des cellules appelées ligands CD40 et CD40.
L’analyse des données de séquençage unicellulaire a identifié cette interaction entre le ligand CD40 et CD40 comme potentiellement essentielle pour la médiation de la diaphonie entre les cellules B aberrantes et les cellules tumorales.
Manabu Fujisawa, auteur principal
« Plus important encore, la survie des souris atteintes d’AITL pourrait être prolongée par un traitement avec un anticorps conçu pour inhiber le ligand du CD40 », explique l’auteur principal, le professeur Mamiko Sakata-Yanagimoto. « Les gènes exprimés dans les cellules GCB de souris aberrantes sont également exprimés dans les cellules de l’AITL humain avecTET2mutations. » Cela signifie que les anticorps dirigés contre le ligand CD40 pourraient potentiellement constituer une nouvelle approche thérapeutique de l’AITL humain.
