Les chercheurs découvrent une nouvelle thérapie protéique qui recharge les cellules T épuisées, libérant ainsi leur pouvoir d’éradiquer les tumeurs et d’améliorer les résultats du traitement du cancer.
Étude: La cytokine Fc – IL-4 de type 2 revitalise les CD8 épuisés+ Cellules T contre le cancer. Crédit d’image : ART-ur/Shutterstock.com
Dans une étude récente publiée dans Nature, les chercheurs ont utilisé une protéine de fusion interleukine-4 (Fc – IL-4) pour cibler les lymphocytes T CD8+ et améliorer l’efficacité antitumorale en combinaison avec des thérapies centrées sur l’immunité de type 1.
Ils ont découvert que Fc-IL-4 améliorait la fonction et l’activité métabolique des cellules T CD8+ épuisées en phase terminale dans les tumeurs, conduisant à une rémission tumorale durable grâce à une synergie avec les réponses immunitaires de type 1.
Sommaire
Arrière-plan
Les immunothérapies anticancéreuses actuelles, comme le transfert adoptif de lymphocytes T (ACT) et le blocage des points de contrôle immunitaire (ICB), se concentrent sur l’activation de l’immunité de type 1. Cependant, des résistances et des rechutes surviennent encore en raison de l'épuisement des CD8 anticancéreux.+ Cellules T.
Ces cellules épuisées perdent de leur efficacité avec le temps, limitant le succès des traitements. Bien que l’immunité de type 1 ait été la priorité, de nouvelles preuves montrent que l’immunité de type 2, en particulier le T helper 2 (TH2), les cellules peuvent également contribuer à lutter contre le cancer en modifiant l’environnement de la tumeur.
Le potentiel de combiner l’immunité de type 1 et de type 2 pour obtenir des effets antitumoraux plus durables reste sous-exploré. Dans la présente étude, les chercheurs ont proposé que l'interleukine-4 (IL-4), une cytokine de type 2 connue pour prolonger la survie des lymphocytes T et B, pourrait potentiellement rajeunir les lymphocytes T épuisés infiltrant les tumeurs, améliorant ainsi l'efficacité de l'immunothérapie anticancéreuse.
Ils ont créé une protéine de fusion recombinante, Fc-IL-4, qui a conservé une bioactivité similaire à celle de l'IL-4 native, mais avec une demi-vie considérablement prolongée. Ils ont ensuite étudié l’impact du Fc-IL-4 sur les lymphocytes T CD8+ spécifiques de l’antigène au sein des tumeurs.
À propos de l'étude
Dans cette étude, des souris femelles âgées de six à huit semaines et diverses souris transgéniques ont été utilisées. In vitro-Des lymphocytes T PMEL activés ont été transférés à des souris atteintes de tumeurs de mélanome B16F10, en association avec du Fc – IL-4 (administré par voie péritumorale) ou une solution saline tamponnée au phosphate (PBS) comme contrôle. CD8+ Les lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) ont été analysés pour détecter les changements phénotypiques, en se concentrant sur PD-1+TIM-3+ Cellules TTE.
La dépendance à l'antigène de l'expansion de TIL a été évaluée par co-transfert de cellules T naïves PMEL et OT1. Le séquençage de l'ARN unicellulaire (scRNA-seq) a été réalisé sur des CD8 triés spécifiques de l'antigène tumoral+ TIL des deux conditions de traitement pour étudier les profils transcriptomiques.
De plus, les chercheurs ont examiné les effets du Fc-IL-4 sur le CD8+ Cellules T à mémoire centrale (cellules TTE). CD8 induit ex vivo+ Les cellules TTE ont été traitées avec Fc – IL-4 ou PBS. L'expression de Glut-1 et l'absorption du glucose ont été mesurées, et le taux d'acidification extracellulaire (ECAR) après stimulation du récepteur des lymphocytes T (TCR) a été évalué avec un anticorps dimère anti-CD3.
L'analyse métabolomique a évalué les changements dans 41 métabolites, et l'analyse transcriptomique unicellulaire a utilisé un regroupement basé sur 1 667 gènes de la voie métabolique de l'Encyclopédie de Kyoto des gènes et des génomes (KEGG).
Le rôle de la glycolyse a été exploré plus en détail à l'aide du 2-désoxy-D-glucose (2-DG) et les sites de liaison aux facteurs de transcription ont été analysés par analyse différentielle des motifs. Des expériences d’inactivation et de surexpression de la lactate déshydrogénase A (LDHA) ont été réalisées pour évaluer l’impact sur la fonction métabolique.
Résultats et discussion
La combinaison de Fc – IL-4 avec l'ACT centré de type 1 a considérablement amélioré l'infiltration de CD8+ Cellules T dans le microenvironnement tumoral (TME), enrichissant particulièrement le PD-1+TIM-3+ Sous-ensemble TTE.
Le nombre de cellules de ces cellules TTE a augmenté de manière significative dans les CD8 transférés et endogènes.+ Cellules T. Le traitement Fc – IL-4 a également stimulé la production de granzyme B et amélioré la polyfonctionnalité du CD8+ Cellules TTE.
L'enrichissement du CD8+ Les cellules TTE se sont révélées dépendantes de l’antigène. De plus, Fc – IL-4 a montré un effet direct sur CD8+ cellules TTE en favorisant leur survie plutôt que leur prolifération.
Le Fc – IL-4 a considérablement renforcé l'immunité antitumorale dans les modèles de tumeurs syngéniques et xénogreffes, démontrant ainsi son potentiel en tant qu'adjuvant efficace et sûr pour les thérapies ACT et ICB. Dans les modèles de mélanome murin et de cancer du côlon, la Fc-IL-4 associée aux thérapies ACT ou ICB a conduit à l'éradication complète de la tumeur et à des guérisons durables dans 60 à 100 % des cas, avec une mémoire immunitaire à long terme.
Dans les modèles de cancer humain, hu.Fc – IL-4 a amélioré la prolifération et la cytotoxicité des cellules CD19-CAR-T (récepteur d'antigène chimérique T), obtenant ainsi une clairance tumorale chez 75 à 80 % des souris et améliorant la survie dans les modèles de leucémie.
Le traitement Fc – IL-4 a considérablement amélioré l'expression de Glut-1, l'absorption de glucose et les niveaux de lactate extracellulaire dans les cellules CD8 + TTE, entraînant une activité ECAR et glycolytique élevée, tandis que la phosphorylation oxydative est restée largement inchangée.
L'analyse métabolomique a indiqué une régulation positive des principaux métabolites glycolytiques. L'analyse transcriptomique unicellulaire a révélé des groupes de gènes spécifiques enrichis en gènes liés à la glycolyse dans les cellules traitées au Fc – IL-4. L'inhibition de la glycolyse avec le 2-DG a annulé les effets du Fc – IL-4, soulignant l'importance de la glycolyse pour la reprogrammation métabolique.
La LDHA a été identifiée comme une enzyme clé dans l'amélioration de la glycolyse, son inhibition ou son inactivation réduisant la réponse au Fc – IL-4, tandis que la surexpression stimulait la fonction des cellules TTE.
De plus, le traitement par Fc – IL-4 a augmenté les niveaux de nicotinamide adénine dinucléotide (NAD), cruciaux pour la survie cellulaire, la LDHA facilitant le NAD.+–Recyclage du NADH. La supplémentation en nicotinamide riboside, un précurseur du NAD, a encore favorisé la glycolyse et l'activité des lymphocytes T.
Conclusion
En conclusion, l’étude montre que Fc – IL-4 est une immunothérapie efficace aux cytokines de type 2 qui fonctionne bien avec l’immunité de type 1 pour produire des réponses anticancéreuses durables.
L'étude révèle comment ces réponses immunitaires peuvent entrer en synergie et suggère d'incorporer des facteurs immunitaires de type 2 pour améliorer la réponse à l'immunothérapie anticancéreuse, améliorant ainsi potentiellement les résultats chez les patients atteints de cancer.
