La résistance aux antibiotiques est une menace mondiale pour la santé. Rien qu’en 2019, on estime que 1,3 million de décès ont été attribués à des infections bactériennes résistantes aux antibiotiques dans le monde. Cherchant à apporter une solution à ce problème croissant, les chercheurs du Baylor College of Medicine ont étudié le processus qui entraîne la résistance aux antibiotiques au niveau moléculaire.
Ils rapportent dans le journal Cellule moléculaire premières étapes cruciales et surprenantes qui favorisent la résistance à la ciprofloxacine, ou cipro en abrégé, l’un des antibiotiques les plus couramment prescrits. Les résultats indiquent des stratégies potentielles qui pourraient empêcher les bactéries de développer une résistance, prolongeant ainsi l’efficacité des antibiotiques nouveaux et anciens.
Des travaux antérieurs dans notre laboratoire ont montré que lorsque les bactéries sont exposées à un environnement stressant, comme la présence de cipro, elles initient une série de réponses pour tenter de survivre à l’effet toxique de l’antibiotique. »
Dre Susan M. Rosenberg, co-auteure correspondante, Ben F. Love Chair in Cancer Research et professeure de génétique moléculaire et humaine, biochimie et biologie moléculaire et virologie moléculaire et microbiologie à Baylor
Cipro induit des ruptures dans la molécule d’ADN, qui s’accumulent à l’intérieur des bactéries et déclenchent par conséquent une réponse aux dommages à l’ADN pour réparer les ruptures. Les découvertes du laboratoire Rosenberg sur les étapes impliquées dans la mutagenèse induite par le stress ont révélé que deux réponses au stress sont essentielles : la réponse générale au stress et la réponse aux dommages à l’ADN.
Certaines des étapes en aval du processus qui conduisent à une mutagenèse accrue ont été révélées précédemment par le laboratoire Rosenberg et ses collègues. Dans cette étude, les chercheurs ont découvert les mécanismes moléculaires des premières étapes entre l’antibiotique provoquant des cassures de l’ADN et la bactérie activant la réponse aux dommages à l’ADN.
« Nous avons été surpris de trouver une molécule inattendue impliquée dans la modulation de la réparation de l’ADN », a déclaré le premier auteur, le Dr Yin Zhai, associé postdoctoral au laboratoire Rosenberg. « Habituellement, les cellules régulent leurs activités en produisant des protéines spécifiques qui interviennent dans la fonction souhaitée. Mais dans ce cas, la première étape pour activer la réponse de réparation de l’ADN ne consistait pas à activer certains gènes qui produisent certaines protéines. »
Au lieu de cela, la première étape a consisté à perturber l’activité d’une protéine déjà présente, l’ARN polymérase. L’ARN polymérase est la clé de la synthèse des protéines. Cette enzyme se lie à l’ADN et transcrit les instructions codées par l’ADN en une séquence d’ARN, qui est ensuite traduite en une protéine.
« Nous avons découvert que l’ARN polymérase joue également un rôle majeur dans la régulation de la réparation de l’ADN », a déclaré Zhai. « Une petite molécule appelée nucléotide ppGpp, présente dans les bactéries exposées à un environnement stressant, se lie à l’ARN polymérase via deux sites distincts qui sont essentiels pour activer la réponse de réparation et la réponse générale au stress. Interférer avec l’un de ces sites désactive Réparation de l’ADN spécifiquement au niveau des séquences d’ADN occupées par l’ARN polymérase. »
« ppGpp se lie à l’ARN polymérase liée à l’ADN, lui disant de s’arrêter et de revenir en arrière le long de l’ADN pour le réparer », a déclaré l’auteur co-correspondant, le Dr Christophe Herman, professeur de génétique moléculaire et humaine, de virologie moléculaire et de microbiologie et membre du DLDCCCC. . Le laboratoire Herman a découvert la connexion réparation-ARN-polymérase précédemment, rapportée dans Nature.
Le laboratoire de Rosenberg a découvert que la réparation de l’ADN peut être un processus sujet aux erreurs. Au fur et à mesure que la réparation des brins d’ADN brisés progresse, des erreurs se produisent qui altèrent la séquence d’ADN d’origine produisant des mutations. Certaines de ces mutations conféreront aux bactéries une résistance au cipro. « Il est intéressant de noter que les mutations induisent également une résistance à deux autres antibiotiques que les bactéries n’ont jamais vus auparavant », a déclaré Zhai.
« Nous sommes enthousiasmés par ces découvertes », a déclaré Rosenberg. « Ils ouvrent de nouvelles opportunités pour concevoir des stratégies qui interféreraient avec le développement de la résistance aux antibiotiques et aideraient à renverser la vapeur sur cette menace mondiale pour la santé. En outre, le cipro casse l’ADN bactérien de la même manière que l’étoposide, un médicament anticancéreux, casse l’ADN humain dans les tumeurs. Nous espérons que cela pourra également conduire à de nouveaux outils pour lutter contre la résistance à la chimiothérapie anticancéreuse.
Parmi les autres contributeurs à ce travail figurent PJ Minnick, John P. Pribis, Libertad Garcia-Villada et PJ Hastings, tous du Baylor College of Medicine.