La découverte des antibiotiques en 1928 a été un tournant majeur dans l’histoire de la médecine. Pour la première fois depuis l’aube de la civilisation humaine, les médecins avaient accès à un outil extrêmement puissant et efficace pour lutter contre une grande variété d’infections bactériennes. Aujourd’hui, les maladies bactériennes qui étaient autrefois une condamnation à mort peuvent être guéries et les infections consécutives à une intervention chirurgicale ou à une chimiothérapie peuvent être prévenues ou traitées plus efficacement.
Malheureusement, l’utilisation mondiale (et l’abus) d’antibiotiques a conduit à l’émergence de souches bactériennes résistantes aux médicaments. Au fil du temps, les bactéries qui pourraient normalement être tuées par un antibiotique donné ont produit une progéniture mutante immunisée contre celui-ci. Ces souches mutantes représentent une menace majeure pour la santé publique, et la seule ligne de conduite sûre consiste à développer de nouveaux composés antibiotiques.
Dans ce contexte, une équipe de recherche comprenant le professeur Isamu Shiina, le professeur adjoint Takatsugu Murata et M. Hisazumi Tsutsui de l’Université des sciences de Tokyo (TUS) au Japon vient de réaliser une percée majeure dans la synthèse de nouveaux antibiotiques. Comme indiqué dans leur article publié dans ACS Oméga en juillet 2023, l’équipe a réalisé la toute première synthèse à l’échelle du gramme de l’acide tanzawaique B, qui peut servir de candidat pour la découverte de nouveaux médicaments.
Mais qu’est-ce que l’acide tanzawaique B ? En 1997, le professeur Daisuke Uemura et ses collègues travaillant dans la région de Tanzawa au Japon ont isolé une série de composés polycétides organiques du champignon Pénicillium citrinum. Ces composés ont été regroupés dans ce que nous appelons maintenant la famille des acides « tanzawaic », contenant des dizaines de membres allant de A à Z1. En particulier, l’acide tanzawaique B a attiré le plus d’attention car il partage une structure centrale commune avec de nombreux acides tanzawaiques, ce qui signifie qu’une méthode de synthèse artificielle pour l’acide tanzawaique B pourrait facilement conduire à des méthodes de synthèse pour le reste.
Cependant, synthétiser l’acide tanzawaique B à partir de zéro est une entreprise difficile. Les acides tanzawaiques partagent un squelette d’octaline polysubstitué; une structure composée de 10 atomes de carbone dans un motif serré avec plusieurs groupes chimiques à des endroits spécifiques. Les chercheurs ont synthétisé ce squelette en utilisant une molécule en forme de chaîne qu’ils avaient synthétisée dans une étude précédente. Ensuite, en tirant parti d’une réaction de Diels-Alder intramoléculaire soigneusement contrôlée, ils ont fait en sorte que ces chaînes se « plient » préférentiellement dans le squelette d’octaline souhaité.
Le prochain défi consistait à modifier précisément le squelette de l’octaline en plusieurs étapes pour produire de l’acide tanzawaique B. Comme l’octaline a huit atomes de carbone qui peuvent participer à des réactions stéréochimiques, toute substitution souhaitée entre efficacement en concurrence avec 255 autres arrangements possibles. Pour résoudre ce problème, les chercheurs ont utilisé une alkylation asymétrique et une réaction d’aldol asymétrique de Mukaiyama, ce qui leur a permis de produire l’acide tanzawaique B, composé d’octaline polysubstitué souhaité à l’échelle du gramme.
Globalement, cette nouvelle technique de synthèse pourrait jouer un rôle clé dans le développement de médicaments antibiotiques à base d’acides tanzawaiques. Enthousiasmé par le résultat de l’étude, le professeur Shiina commente : « Depuis plus de 25 ans depuis sa découverte, la synthèse totale de l’acide tanzawaique B n’avait pas été réalisée, jusqu’à maintenant. La méthode de synthèse actuelle conduira, espérons-le, à la création de divers composés pour les produits pharmaceutiques à l’avenir, y compris de nouveaux candidats antibiotiques pour les bactéries multirésistantes. »
Grâce à un approvisionnement continu et à grande échelle d’acides tanzawaiques, les chercheurs pourront bientôt tester leurs activités biologiques intéressantes, notamment les propriétés antibactériennes, antipaludiques et antifongiques. « D’autres améliorations de la synthèse de l’acide tanzawaique B sont actuellement en cours, ainsi que des recherches sur son activité biologique et ses analogues synthétiques.« , conclut le professeur Shiina.
Espérons que ces efforts déboucheront bientôt sur de nouveaux outils de lutte contre les bactéries résistantes aux médicaments !
