Les scientifiques ont identifié une poignée de mutations génétiques qui causent ou contribuent à l’apparition de la maladie d’Alzheimer. Mais de nombreux scientifiques soupçonnent que d’autres modifications de l’ADN peuvent contribuer à endommager les cellules cérébrales liées à la maladie d’Alzheimer et entraîner des symptômes de confusion et de perte de mémoire chez les patients.
En particulier, les chercheurs veulent comprendre comment les segments d’ADN qui sautillent dans le génome – les éléments dits transposables – influencent la maladie d’Alzheimer. Une subvention de 9 millions de dollars sur cinq ans du National Institute on Aging des National Institutes of Health (NIH) financera des recherches menées par plusieurs chercheurs de la Washington University School of Medicine à St. Louis et de l’Université du Texas à San Antonio pour répondre à cette question.
On pense que les éléments transposables proviennent de virus et de bactéries très anciens qui ont infecté nos ancêtres il y a des millions d’années. Cet ADN étranger s’est entrelacé avec le génome humain, bien qu’il n’en fasse pas exactement partie. Découverts dans les années 1940, des éléments transposables ont été associés à des maladies telles que l’hémophilie, la myopathie de Duchenne, une prédisposition au cancer et, plus récemment, à la maladie d’Alzheimer.
« Nous voulons caractériser les modifications de l’ADN auxquelles ces éléments transposables contribuent, et nous voulons comprendre si certaines techniques de modification génétique peuvent bloquer la dérégulation associée à ces éléments transposables pour arrêter ou retarder la pathologie d’Alzheimer », a déclaré Carlos Cruchaga, PhD, directeur chercheur au Département de psychiatrie de l’Université de Washington. « Nous intégrons des données provenant de cellules humaines et de modèles animaux pour bien comprendre et caractériser ces changements. »
Cruchaga, professeur Barbara Burton et Reuben M. Morriss III, est l’un des quatre chercheurs principaux de l’Université de Washington impliqués dans le nouvel effort de recherche. Le laboratoire Cruchaga étudie les tissus du cerveau de participants décédés dans le cadre du projet Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN). Ces participants avaient des mutations génétiques qui garantissaient pratiquement qu’ils développeraient la maladie d’Alzheimer à un stade précoce.
Le laboratoire de Cruchaga étudiera également les cellules souches qui seront transformées en neurones en culture. Ces neurones auront des mutations dans divers gènes responsables de la maladie d’Alzheimer. L’objectif est de comparer les neurones nouvellement fabriqués qui ont des mutations aux neurones beaucoup plus anciens prélevés dans le cerveau des participants aux études DIAN afin de déterminer si certains des dommages associés à ces changements peuvent être évités ou inversés.
Andrew Yoo, PhD, professeur agrégé de biologie du développement, a mis au point une technique pour créer des neurones vieillissants à partir de biopsies cutanées. Les cellules de la peau sont transformées en cellules souches, qui peuvent ensuite être traitées avec divers facteurs pour devenir des neurones. Dans le cadre de ce projet, des neurones dérivés de la peau d’individus porteurs de mutations spécifiques seront étudiés afin d’identifier les changements transposables susceptibles de contribuer à la maladie d’Alzheimer.
Celeste Karch, PhD, professeur agrégé de psychiatrie, se concentrera sur les cellules cérébrales appelées microglie, qui ont également été liées à des variantes génétiques qui augmentent le risque de maladie d’Alzheimer. Son laboratoire étudiera comment les éléments transposables pourraient contribuer aux dommages de la microglie qui peuvent conduire à la pathologie d’Alzheimer.
Ting Wang, Ph.D., professeur émérite de médecine Sanford et Karen Lowentheil, est l’un des experts mondiaux de l’étude des éléments transposables et des changements épigénétiques dans un certain nombre de troubles. Contrairement aux mutations, les changements épigénétiques sont causés par une expression modifiée des gènes plutôt que par des altérations du code génétique lui-même. Parce qu’ils ne modifient pas la séquence d’ADN du génome, ils pourraient être réversibles.
« Caractériser les changements d’éléments transposables est complexe et nécessite une expertise dans de nombreux domaines », a expliqué Cruchaga. « Le laboratoire Wang analysera et quantifiera ce qui se passe avec les éléments transposables dans les cellules que tous nos laboratoires étudieront. »
Les chercheurs principaux intégreront également les modifications de l’ADN présentes dans les tissus du cerveau humain, ainsi que la microglie et les neurones en culture, dans un modèle de mouche des fruits. Ces expériences seront dirigées par Bess Frost, PhD, à UT-San Antonio. Chez les mouches, les changements et les dommages causés par les éléments transposables apparaîtront beaucoup plus rapidement que dans d’autres modèles animaux, et les chercheurs pourront utiliser des outils génétiques, tels que CRISPR, pour modifier les altérations causées par les éléments transposables afin de voir s’il est possible de changer ou retarder la pathologie d’Alzheimer.
« Le but ultime est de cibler les éléments transposables de manière thérapeutique », a déclaré Cruchaga. « Nous ne pensons pas que les éléments transposables déclenchent la maladie. Mais une fois qu’ils sont activés, nous pensons qu’ils peuvent accélérer les événements qui provoquent la mort neuronale. Si nous pouvons bloquer les éléments transposables, nous pourrions retarder le processus de la maladie. »
