Des chercheurs médicaux dirigés par l’Université de Kyushu ont révélé une possible voie génétique sous-jacente derrière le dysfonctionnement neurologique du syndrome de Rett. L’équipe a découvert que des déficiences dans les gènes clés impliqués dans la pathologie incitent les cellules souches neurales à générer moins de neurones en produisant plus d’astrocytes – les cellules de maintenance du cerveau.
Les chercheurs espèrent que la pathologie moléculaire qu’ils ont identifiée, comme indiqué dans le journal Rapports de cellule, peut conduire à des cibles thérapeutiques potentielles pour le syndrome de Rett à l’avenir.
Le syndrome de Rett est un trouble neurodéveloppemental progressif caractérisé par des troubles de la cognition et de la coordination – avec une gravité variable – et survient chez environ une femme sur 10 000 à 15 000 naissances. Cependant, il est difficile à identifier initialement car les enfants semblent se développer normalement au cours des 6 à 18 premiers mois.
Le syndrome de Rett est causé par des mutations dans un seul gène appelé protéine de liaison méthyl-CpG 2, ou alors MeCP2. Le gène a été identifié il y a plus de deux décennies et beaucoup a été découvert depuis, mais exactement comment les mutations causent la pathologie reste insaisissable. »
Hideyuki Nakashima, premier auteur, Faculté des sciences médicales de l’Université de Kyushu
Dans leurs recherches antérieures, l’équipe avait identifié que MeCP2 agit comme un régulateur pour le traitement de microARN spécifiques pour contrôler les fonctions des neurones. Ils sont donc retournés chercher si cette voie était également impliquée dans la différenciation des cellules souches neurales.
Par rapport à l’ARN messager, la matrice finale transcrite à partir de l’ADN qui est utilisée par une cellule pour synthétiser des protéines, les microARN – ou miARN – sont beaucoup plus petits et agissent pour réguler l’ARN messager pour s’assurer que la cellule produit la quantité correcte de la quantité désirée. protéine.
« Grâce à notre enquête, nous avons trouvé plusieurs microARN associés à MeCP2, mais un seul affectait la différenciation des cellules souches neurales : un microARN appelé miR-199a », explique Nakashima. « En fait, lorsque MeCP2 ou miR-199a sont perturbés, nous avons constaté qu’il augmentait la production de cellules appelées astrocytes. »
Les astrocytes sont comme les cellules de soutien de votre cerveau. Alors que les neurones déclenchent les signaux électriques, les astrocytes sont là pour aider à maintenir tout le reste. Au cours du développement, les astrocytes et les neurones sont générés à partir du même type de cellules souches, appelées cellules souches neurales, où leur production est soigneusement contrôlée. Cependant, un dysfonctionnement de MeCP2 ou de miR-199a amène ces cellules souches à produire plus d’astrocytes que de neurones.
« Une analyse plus approfondie a montré que miR-199a cible la protéine Smad1, un facteur de transcription essentiel au bon développement cellulaire. Smad1 fonctionne en aval d’une voie appelée signalisation BMP, connue pour inhiber la production de neurones et faciliter la génération d’astrocytes », déclare Nakashima.
Pour approfondir le processus, l’équipe a établi une culture organoïde cérébrale – une culture 3D de cellules souches neurales pouvant imiter les aspects du développement cérébral – à partir de cellules iPS dérivées de patients atteints du syndrome de Rett. Lorsqu’ils ont inhibé la BMP, abréviation de protéine morphogénétique osseuse, l’équipe a pu réduire la différenciation anormale des cellules souches neurales.
« Nos résultats nous ont donné un aperçu précieux du rôle de la signalisation MeCP2, miR-199a et BMP dans la pathologie du syndrome de Rett », conclut Kinichi Nakashima, qui a dirigé l’équipe. « Une enquête plus approfondie est nécessaire, mais nous espérons que cela pourra conduire à des traitements cliniques pour les symptômes du syndrome de Rett. »
La source:
Référence de la revue :
Nakashima, H., et al. (2021) MeCP2 contrôle la spécification du destin des cellules souches neurales grâce à l’inhibition de la signalisation BMP-Smad médiée par miR-199a. Rapports de cellule. doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109124.
